免疫治疗在越来越多的瘤种中取得亮眼的成绩，也在各种方案的排兵布阵中越推越前，但是肠癌中的免疫治疗效果却仍然不尽如人意。

　　目前我国 CSCO 肠癌诊疗指南中仅推荐 MSI-H/dMMR 的患者三线治疗可选择 PD-1/PDL1 抑制剂，而要知道肠癌中 MSI-H/dMMR 所占比例大概不到 10%，约 90% 的患者微卫星稳定，所以能够从免疫治疗中获益的肠癌患者少之又少。

　　随着对免疫检查点抑制剂的研究越来越深入，PD-1/PDL1 抑制剂与化疗、抗血管治疗都能够产生协同增效作用，下面我们介绍一例呋喹替尼联合信迪利单抗在 MSS 型晚期直肠癌后线治疗中取得较好疗效的病例。

　　病例详情

　　基础情况：男，69 岁，冠状动脉支架植入史。PS 1 分，体表面积 1.6m2。

　　患者 2019-07 行全直肠系膜切除术(TME)+ 末端回肠造口，术后病理提示直肠腺癌，II-III 级，溃疡型，肿块大小：5 cm×3 cm×1 cm，癌组织浸润肠壁至固有肌层外纤维脂肪结缔组织，可见癌组织侵犯神经。

　　上下切缘，环周切缘及另送均未见癌组织残留。肠周淋巴结可见癌转移 3/13，另检及癌结节 6 枚。NRAS 突变。术前胸部 CT 见多发肺小结节，最大者 6 mm。

　　病理诊断：直肠癌术后 pT3N1Mx。

　　手术标本二代测序结果提示 BRCA2、ETV5、NRAS、PTEN、TP53 突变;TMB：7.98 个突变/Mb;MSS 型。

　　术后辅助：术后先后行 XELOX 方案化疗 6 周期 (具体剂量不详) 以及放疗(直肠局部，25 次放疗，具体剂量不详)，末次治疗时间为 2020-01。

　　复查进展：2020-05 胸腹部 CT 提示两肺多发结节，右肺门软组织密度影，较前增多增大，转移瘤可能大。

　　一线方案：2020-06-04 至 2020-11-18 行贝伐单抗 470 mg d1+伊立替康 270 mg d1+卡培他滨 1.5 g bid d1-1421d/cycle 6 周期，2020-08-03、2020-09-28 胸腹部 CT 评估 SD。

　　6 周期化疗结束后患者因医保原因未进一步治疗，直至 2021-01-14 影像学评估为 PD(多发肺转移增多增大，最大病灶为 31*29 mm)。

　　二线方案：2021-01-15 贝伐单抗 300 mg d0+伊立替康 280 mg d1+5-fu 0.5 g ivp d1+5-fu 4.0 g 泵入 维持 48 h+lv 350 mg d1、d2 15d/cycle 化疗 8 小周期，2021-03-22CT 评估 SD，2021-06-15 胸腹部 CT 评估为 PD，肺转移灶增多增大，最大为 31 mm*32 mm;

　　三线方案：2021-06-16 起行呋喹替尼 3 mg qd d1-21+信迪利单抗 200 mg d1 21d/cycle 方案治疗至 2022-01-07，共行 8 周期，最后 1 周期呋喹替尼未完成。2021-10-08 胸腹部 CT 评估为 PR，最大的肺转移灶明显空洞化，2022-01-07 胸腹部 CT 显示肺转移灶持续缩小。

　　不良反应及处置：2021-07 起患者出现间断腹胀、腹痛，里急后重感，后逐渐加重，2022-01-12 出现不全肠梗阻、肛周脓肿、肛瘘，停用呋喹替尼，保守治疗失败后，2022-03-10 行乙状结肠切除术+降结肠造口术，结肠造口术，术后病理未见肿瘤成分。

　　2022-03-14 胸腹部 CT 显示肺部转移灶仍在持续缩小，最大病灶空洞大小为 20 mm*16 mm。直至 2022-07-13 胸腹部 CT 显示肺转移灶明显增大。

　　四线方案：贝伐珠单抗 450 mgd1 联合 TAS102。

　　讨论剖析

　　该患者术前胸部 CT 即发现多发小结节，但无法判断良恶性，术后辅助化疗、放疗结束后 4 个月肺部病灶进展，考虑为转移灶。

　　此时，患者伴随轻度手脚麻木症状，随后一线方案行「XELIRI + 贝伐珠单抗」方案化疗 6 周期，期间评估为 SD，后患者因个人原因 2 个月未治疗，这时肺部转移灶进展。

　　二线方案选择 FOLFIRI + 贝伐珠单抗化疗，增加了伊立替康频率，化疗 8 小周期后肺部病灶再次 PD。

　　经过连续近 1 年的反复住院化疗，最佳治疗效果也仅是 SD，患者心理压力大，排斥进一步化疗，行手术标本二代测序为 MSS 型，免疫检查点抑制剂单药治疗把握不大。

　　2021 年李进教授在 ASCO 会议上报告了一项呋喹替尼联合信迪利单抗治疗 mCRC Ib 期研究，该研究纳入 44 例至少经氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康治疗失败的 mCRC 患者，接受呋喹替尼 5 mg/天，d1-14，q3w，或 3 mg qd 连续给药，两组均联合信迪利单抗(200 mg，q3w)。

　　研究结果显示，在 44 例意向性治疗(ITT)人群中，ORR 为 22.7%， DCR 为 86.4%， PFS 为 5.6 个月。在呋喹替尼 5 mgqd 间歇给药组中，ORR 为 27.3%，DCR 为 95.5%，中位 PFS 为 6.9 个月。

　　基于此研究结果，与患者反复沟通后选择行呋喹替尼 3 mg qd d1-21 + 信迪利单抗 200 mg d1 21d/cycle。患者共行信迪利单抗 8 周期，呋喹替尼约 7 个月，肺转移灶达到 PR 并持续缩小。

　　但最终患者出现不全肠梗阻、肛周脓肿、肛瘘，考虑为呋喹替尼不良反应，停药保守治疗效果不佳，手术治疗后术后病理未见局部复发。

　　此方案让患者获得了超过 9 个月的病情缓解，停药后仍有至少 2 个月的拖尾效应，但也发生了严重的并发症。

　　患者 2021-06 应用呋喹替尼联合信迪利单抗治疗时，对于晚期肠癌，大家普遍认为免疫检查点抑制剂有效率极低，日常临床中鲜有尝试，有效的患者就更是凤毛麟角。

　　MSS 型结直肠癌作为一种「冷肿瘤」，肿瘤微环境属于免疫荒漠型，单药免疫治疗的效果差。随着免疫联合治疗在其他瘤种取得越来越多的好成绩，结直肠癌免疫治疗的研究热点也是尝试各种联合，尝试将「冷肿瘤」转变为「热肿瘤 」。

　　目前肠癌中免疫联合治疗主要探索了以下几个方案：

　　免疫治疗 + 抗 EGFR 单抗 ± 化疗;

　　免疫治疗 + 抗血管小分子 TKI;

　　免疫治疗 + 抗血管生成单抗 ± 化疗;

　　免疫治疗 + BRAF 抑制剂 + 抗 EGFR 单抗。

　　这些研究仍在继续进行中，尚无完善的研究结果支撑来改变临床实践。

　　2022 年 09 月中国医学科学院肿瘤医院张雯教授汇报了一项呋喹替尼联合信迪利单抗治疗错配修复正常/微卫星稳定(pMMR/MSS)型 mCRC II 期单臂研究。

　　研究纳入接受至少 2 线标准治疗失败的 pMMR/MSS 型 mCRC 患者，患者接受呋喹替尼(5 mg/天， d1-14，q3w)联合信迪利单抗(200 mg，d1，q3w)的治疗。研究共纳入 55 例患者，ORR 为 16%(95%CI，7%-31%)，DCR 为 77%(95%CI，61%-88%)。

　　存在肝转移的患者 ORR 为 7.1%，低于无肝转移的患者(33.3%，P = 0.0398)。这项专门针对 pMMR/MSS 型 mCRC 患者的研究，显示 ORR 16%，但是无肝转移的患者 ORR 达到 33.3%，这或许可能成为我们筛选患者进行免疫治疗的一个标记物。

　　小结

　　MSS 型肠癌免疫治疗除了现有的联合治疗方案，未来仍有探索空间，比如筛选免疫治疗获益人群的多样标记物，新型药物与免疫治疗的联合等，期待能有突破性进展。

　　参考文献

　　https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5MzAwMjcyMA==&mid=2653342148&idx=1&sn=8ce39e098ee73d2e1a2bd406b2ff6408#rd

　　文章摘自网络，侵删