肺癌目前仍是我国的首要癌症负担。得益于研究者们勤耕不辍地探索，免疫治疗近些年在早期肺癌的围手术期治疗领域成果颇丰，CheckMate-816这一突破性研究[1]的成功更是让非小细胞肺癌（NSCLC）的新辅助免疫治疗成为了学术界关注的热点，其基于的纳武利尤单抗+化疗方案也于近日在国内获批适应证，开启了中国NSCLC新辅助免疫治疗的全新时代。

　　不仅如此，在年前举行的2022年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会（ESMOIO）上，一项由广东省人民医院吴一龙教授牵头、针对中国NSCLC早期患者的Ⅱ期探索性研究CA209-8D8也公布了结果，进一步解答了NSCLC新辅助免疫治疗中多个受到重点关注的问题[2]，在填补既往研究空白的同时，也为未来国内的临床诊疗提供了更多参考。恰逢此良机，“医学界肿瘤频道”诚邀吴一龙教授深入解读这一系列研究的最新结果，展望免疫治疗在可手术NSCLC中的广阔前景。

　　CheckMate-816研究：树立可手术NSCLC全新治疗标准

　　此前，可手术的NSCLC的治疗在临床上仍面临着患者术后易复发、长期生存不佳等未被满足的需求。由此，CheckMate-816研究探索了纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC新辅助治疗的疗效和安全性，该研究结果已荣登《新英格兰医学杂志》[1]。其中最受瞩目的数据当属主要终点的“双11”结果：对比化疗，纳武利尤单抗联合化疗可使患者病理完全缓解（pCR）率提升近11倍（24%vs2.2%，OR：13.94，P＜0.001），中位无事件生存期（EFS）提升近11个月（31.6个月vs20.8个月,HR0.63，P=0.0052），且无论患者程序性死亡配体1（PD-L1）表达水平、肿瘤组织学类型或疾病分期如何，pCR率和EFS均有改善。

　　CheckMate-816研究是全球首个证实免疫联合治疗用于可手术NSCLC的新辅助治疗，可带来显著临床获益的Ⅲ期研究。基于该研究的结果，纳武利尤单抗联合化疗不仅获批成为中国首个且目前唯一的肺癌新辅助免疫疗法，并且是目前唯一获得中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南[3]、美国国立综合癌症网络（NCCN）指南[4]推荐的NSCLC新辅助免疫治疗方案。

　　对此，吴一龙教授表示：“CheckMate-816研究方案的获批，为可手术NSCLC患者提供了新辅助治疗的全新选择，且新辅助治疗相较辅助治疗存在多方面优势。例如，在术前应用新辅助治疗可更早看到治疗效果，并且可通过手术治疗中的重要指标——pCR率直观反应疗效，CheckMate-816研究中纳武利尤单抗联合化疗组的pCR率高达24%，远超化疗组，在新辅助治疗中加入免疫治疗可显著提高手术治愈率。另外，新辅助治疗时间相对辅助治疗更短，CheckMate-816研究显示，术前行三周期新辅助治疗能较好地平衡药物疗效和不良反应，而辅助治疗通常需一年以上，也因此，应用新辅助治疗的免疫治疗相关不良反应相对更少。纳武利尤单抗联合化疗用于NSCLC新辅助治疗方案此次获批后，将有望成为中国可手术NSCLC的标准治疗。”

　　CA209-8D8研究：深入回答新辅助免疫治疗临床热点问题

　　随着CheckMate-816研究的成功，NSCLC的新辅助免疫治疗成为了学术界关注的热点。2022年12月，ESMOIO大会以口头报告形式公布了基于纳武利尤单抗的NSCLC新辅助治疗的Ⅱ期CA209-8D8研究[2]，进一步回答了CheckMate-816研究中尚待继续探索的问题。

　　吴一龙教授简要介绍了该项研究：“CA209-8D8研究和CheckMate-816几乎同步开展。CheckMate-816研究中对于NSCLC患者，尤其是肿瘤细胞PD-L1表达≥50%的患者应该使用免疫单药还是免疫联合化疗作为新辅助治疗、围手术期治疗期间微小残留病灶（MRD）与治疗疗效的相关性等问题尚未体现，而CA209-8D8研究进行了相关补足。”

　　不同PD-L1表达人群中免疫联合化疗均优于免疫单药

　　“从晚期NSCLC的既往研究结果来看，PD-L1≥50%的患者采用免疫治疗单药，能够取得和化疗联用相似的结果。”吴一龙教授对CA209-8D8研究进行了深入解读，“CA209-8D8研究中也纳入了部分PD-L1≥50%的患者，结果显示，在这部分患者中，应用纳武利尤单抗单药的患者主要病理缓解（MPR）率和pCR率均为18.2%，而纳武利尤单抗联合化疗组的MPR率为80%，pCR率为50%。这提示即便对于PD-L1≥50%的患者，纳武利尤单抗联合化疗用于NSCLC新辅助治疗，在病理缓解方面也优于纳武利尤单抗单药，尤其是在新辅助治疗这种对肿瘤缩小要求更高的模式下，值得临床推荐。”

　　对于纳武利尤单抗联合化疗用于PD-L1小于50%患者的疗效，吴一龙教授也进行了分享：“对于PD-L11%-49%和PD-L1<1%的患者，纳武利尤单抗联合化疗的MPR率、pCR率同样较高：PD-L11%-49%患者的MPR率为64.3%，pCR率为21.4%；PD-L1<1%患者的MPR率为54.5%，pCR率为27.3%。无论患者PD-L1表达（<1%、1%-49%或≥50%）如何，均可从纳武利尤单抗联合化疗中获益，且PD-L1≥50%的患者获益更多，此结果在CheckMate-816研究中也得到了证实。”

　　基于纳武利尤单抗的新辅助免疫治疗不影响手术时机和可行性

　　新辅助免疫治疗对于手术的进行是否有影响？吴一龙教授表示：“在CA209-8D8研究入组的52例患者中，92.3%完成了全部3周期的新辅助免疫治疗，近90%（46例）完成了手术，其中45例达到R0切除；且接受手术的患者中，95.7%的患者采用了单孔或双孔胸腔镜的微创手术，89.1%采用了肺叶切除术，整体的外科治疗结果令人满意。”

　　综合此前CheckMate-816研究报告的手术结局结果也可看出，以纳武利尤单抗为基础的新辅助治疗不影响手术时机和可行性，也不增加手术难度。在某种意义上，两项研究可相互补充验证，为临床提供更成熟可信的研究结果。

　　ctDNA/MRD等新型生物标志物或可预测新辅助免疫治疗疗效

　　除了PD-L1表达，CA209-8D8研究还探讨了ctDNA（循环肿瘤DNA）等新型生物标志物与新辅助治疗疗效的相关性。ctDNA是血液中肿瘤衍生的片段化DNA，可以用来作为MRD的标志物。

　　吴一龙教授介绍道：“CA209-8D8研究中治疗前检测到的ctDNA阳性率为89.5%（34/38），应用新辅助免疫治疗后降至34.2%（13/38），经手术治疗后，再度下降至27.6%（8/29），可见新辅助免疫治疗和后续的手术在早期NSCLC的治疗中均扮演着重要的角色，极大降低了患者术后复发风险。在EFS方面，中位随访25.1个月时，术前和术后ctDNA均为阴性的患者2年EFS率高达86.6%，而阳性患者为47.3%，差异显著（HR0.20,p=0.02），提示在未来的治疗中，或可仅针对ctDNA阳性的患者行最多为期一年的术后辅助治疗。”

　　另外，上述研究显示，新辅助治疗后ctDNA清除的患者pCR率为39.1%，未清除的患者为6.7%，差异具有统计性（OR：8.56，p=0.03）。这些结果均提示术前ctDNA清除可能是病理反应的预测因子，且术前和术后联合检测ctDNA/MRD状态将有助于筛选具有更优生存结局的患者。

　　总结：吴一龙教授在谈及上述两项研究对于中国NSCLC临床诊疗的意义时提到：“CheckMate-816研究的新辅助免疫治疗方案已在国内获批，为可手术的NSCLC患者提供了规范化的创新治疗方案，而CA209-8D8研究更是对于新辅助免疫治疗具体方案的选择、不同PD-L1表达水平的NSCLC从新辅助免疫治疗中获益情况以及ctDNA新型生物标志物与疗效相关性等问题进行了详细解答，也为NSCLC围手术期免疫治疗模式的后续探索奠定了基础，希望未来惠及更多NSCLC患者。”

　　中国癌症药物网药师温馨提醒：患者要在医生的建议下选择癌症药物进行治疗，更多药物详情请咨询中国癌症药物网药师，全国统一免费服务热线：400-700-0899，肿瘤专科药师为您个体化治疗方案、提供用药指导。

　　文章源自网络，如有侵权请联系删除