2021年5月，全球首个KRAS靶向药Sotorasib获批用于KRASG12C突变阳性的非小细胞肺癌，一年后第2款KRAS靶向药Adagrasib也紧跟着获批同样的适应症，让KRAS基因“不可成药”的40年魔咒成为了历史。

　　2023年初，这两款KRAS靶向药又不约而同的登上了顶级期刊NEJM，向其它携带KRAS突变的癌种发起了挑战。

　　Sotorasib进军胰腺癌

　　要说跟KRAS突变关系最密切的癌症，其实并非两种KRAS靶向药第一个获批的非小细胞肺癌，而是有着“癌王”之称的胰腺癌。在胰腺癌中，接近90%的患者都携带KRAS基因的突变。面对几乎无药可治的“癌王”，不少人都把希望寄托在KRAS抑制剂上。

　　本次临床研究共纳入了38名KRASG12C突变的晚期胰腺癌患者，中位年龄65.5岁，男性占76%。其中，14名患者做过胰腺切除手术，30名患者接受过2线或更多线的先前治疗。

　　研究中，有30名患者在治疗后出现了不同程度的目标病灶缩小，8名患者被确认为部分缓解，中位缓解持续5.7个月。数据截止时，已有36名患者因疾病进展等原因停止治疗。中位无进展生存期和中位总生存期分别为4.0个月和6.9个月。

　　8名患者确认部分缓解

　　美中不足的是，胰腺癌中的KRAS突变以G12D和G12V为主，G12C只占1%~2%。不过有了Sotorasib在G12C突变胰腺癌中的成功，相信以后G12D、G12V等其它KRAS突变体抑制剂诞生后，也能在相应类型的胰腺癌中取得不错的效果。

　　Adagrasib攻坚结直肠癌

　　结直肠癌也是KRAS突变较为常见的一种癌症，大约50%的患者携带KRAS突变，其中KRASG12C占全部患者的3%~4%。此前，Sotorasib也曾挑战过结直肠癌，但没能达到预设目标，遭遇了滑铁卢。

　　本次Adagrasib的研究共纳入了76名KRASG12C突变的晚期结直肠癌患者，其中44人接受Adagrasib单药治疗，中位年龄59岁；32人接受Adagrasib联合西妥昔单抗治疗，中位年龄60岁。

　　接受Adagrasib单药治疗的患者中，客观缓解率23%，中位缓解持续4.3个月，中位无进展生存期5.6个月，中位总生存期19.8个月。

　　安全性上，93%的患者发生了治疗相关的不良反应，34%发生了3级或4级较为严重的治疗相关不良反应，39%的患者因不良反应减少了药物剂量。

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　　Adagrasib单药治疗，23%的患者部分缓解

　　而在接受Adagrasib联合西妥昔单抗治疗的患者中，客观缓解率46%，疾病控制率100%，中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别达7.6个月、6.9个月和13.4个月。

　　安全性上，所有患者都出现过治疗相关不良反应，16%的患者出现了3级或4级较为严重的治疗相关不良反应，31%的患者因不良反应减少了Adagrasib的剂量。

　　Adagrasib联合西妥昔单抗治疗，客观缓解率46%

　　此前就有研究发现，结直肠癌会通过重新激活EGFR通路而对KRAS抑制剂产生耐药性，本次研究中EGFR抑制剂西妥昔单抗与Adagrasib联用也获得了比Adagrasib单药更高的缓解率和更长的缓解持续时间。目前，更大规模的研究已经开始，期待能获得成功。

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