结直肠癌患者按照微卫星片段的稳定情况可分为高度微卫星不稳定(MSI-H)、低度微卫星不稳定(MSI-L)和微卫星稳定(MSS)三种类型，其中MSI-H型患者在免疫治疗的浪潮中获益匪浅，生存情况获得了显著改善。然而需要注意的是，在所有结直肠癌患者中，MSI-H型患者的占比极小(<10%)，对于人数更多的MSS型患者来说，免疫治疗单药的疗效难以令人满意，此类患者的临床需求亟待满足。

　　在这一探索之路上，免疫治疗联合靶向治疗的策略是重要研究方向。近日，JAMA Oncology(IF：33.006)报道了一项研究，该研究对双免联合靶向治疗在晚期结直肠癌后线治疗中的应用进行了评估。

　　研究背景

　　对于MSS型结直肠癌患者，如何提高免疫治疗的疗效一直是探索热点，靶免联合被认为是极有希望的探索方向之一。REGONIVO研究的成功为靶免联合治疗模式开启了新的曙光，然而后续的研究显示REGONIVO模式的获益情况并不稳定，因此该策略可能需要进一步地改良和评估，以获得更明确的证据支持。

　　在此基础上，研究人员进行了该I期非随机研究，研究在REGONIVO方案(瑞戈非尼+纳武利尤单抗)中添加了CTLA-4抑制剂伊匹木单抗(RIN方案)，旨在确定该方案的推荐II期用药剂量(RP2D)，并评估该策略在MSS型结直肠癌患者中的疗效和安全性等。

　　研究方法

　　该试验采用3?+?3剂量递减设计，纳入标准为经标准化疗后出现疾病进展的MSS型转移性结直肠癌患者，患者均未接受过瑞戈非尼或免疫治疗。患者接受瑞戈非尼80 mg d1-21 Q4W，伊匹木单抗1 mg/kg Q6W，纳武利尤单抗240 mg Q2W的治疗，在确定RP2D后，研究人员将对剂量进行修正以探索瑞戈非尼的剂量优化策略，来减轻治疗的皮肤相关毒性。治疗直至疾病进展、毒性不可耐受或持续2年为止。研究的主要终点为RP2D，次要终点包括安全性、客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)以及总生存期(OS)。

　　研究结果

　　2020年5月12日至2022年1月21日期间，研究共纳入39例患者，其中RP2D队列29例，剂量优化队列10例。研究纳入的前9例患者在80 mg瑞戈非尼的治疗下未发生剂量限制性毒性(DLT)，因此该剂量被确定为RP2D。患者的中位年龄为54岁，既往的中位治疗线数为3，59.0%的患者为女性。

　　安全性分析显示，RP2D队列的29例患者中，≥3级免疫相关不良事件(irAE)的发生率为37.9%，均可通过短期干预和治疗手段进行控制。剂量优化队列中，≥3级irAE的发生率为10%。

　　RP2D队列中，患者ORR为27.6%，疾病控制率(DCR)为68.2%，中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为4个月(IQR，2-9个月)和20个月(IQR，7个月不可估计)。在计划外的事后分析中，研究人员按照患者的肝转移情况进行了亚组分析，结果显示，RP2D队列中，7例肝转移患者的ORR、DCR、中位PFS和中位OS分别为0%、42.9%、2个月和7个月;而22例无肝转移的患者则分别为36.4%、68.2%、5个月和>22个月。

　　针对剂量优化队列的分析显示，患者均未发生疾病缓解，5例患者实现疾病稳定(SD)，患者的中位PFS和中位OS分别为2个月和>10个月。

　　研究者针对患者的ctDNA水平进行了探索性分析，结果显示，39例患者中，12例患者的ctDNA降幅超过50%，其中4例患者出现疾病缓解，8例患者实现SD，ctDNA缓解患者的中位PFS为9.5个月。9例患者的ctDNA水平上升，其中8例疾病进展(PD)，1例SD。

　　研究结论

　　该研究确定了RIN方案的RP2D，提示瑞戈非尼80 mg d1-21 Q4W，伊匹木单抗1 mg/kg Q6W，纳武利尤单抗240 mg Q2W的治疗在无肝转移的MSS型晚期结直肠癌患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。该研究进一步反映了疾病转移灶部位对免疫治疗疗效的影响，是否存在肝转移灶可能是MSS型结直肠癌患者重要的免疫治疗生物标志物。研究者建议对RIN方案进行进一步的评估，以确定该策略的临床应用价值，并进一步探索其他的免疫治疗相关临床或分子生物标志物。

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