多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞的血液系统恶性肿瘤，目前的治疗方法包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体、糖皮质激素和烷化剂，对符合条件的患者进行自体干细胞移植，仍然无法治愈。因此，我们需要新的治疗方法来改善患者结局。Belantamabmafodotin、selinexor和melflufen三种新药被FDA批准且均已在MM患者中显示出临床活性。本文将带领大家回顾2023年这三种最新批准药物在MM治疗中的作用与相关毒性，并对未来MM的治疗进行展望。

　　1.多发性骨髓瘤的治疗现状

　　多发性骨髓瘤(MM)是一种常见的浆细胞恶性肿瘤。在过去的20年里，随着新型治疗方法的出现，MM的治疗方法发展迅速，患者的生存率显著提高。尽管患者的预后得到了显著改善，但绝大多数患者仍然无法治愈，疾病仍有复发的可能。新诊断和复发患者的主要治疗方案包括各种组合的蛋白体抑制剂(PIs)(硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米)、免疫调节药物(IMIDs)(来那度胺、泊马度胺、沙利度胺)、单克隆抗cd3抗体(mab)(达雷妥尤单抗、伊莎妥昔单抗)以及选择合适的患者进行自体干细胞移植(ASCT)。

　　最终，患者会变成三药难治性(PI、IMID、MAB难治性)，或者越来越多地变成五药难治性(硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺和达雷妥尤单抗难治性)，因此我们迫切需要新的治疗方案。

　　2.三种FDA批准的新药表现如何?

　　Belamaf是美国fda批准的第一种抗bcma靶向药物，单药治疗的缓解率为60%，联合治疗的缓解率更高，为48~100%。大多数接受belamaf治疗的患者会出现角膜毒性，这仍然是其使用的主要挑战;然而，幸运的是，绝大多数患者康复了。Selinexor也被FDA批准用于治疗复发性MM，单药缓解率为26%，联合治疗率为48%~65%。selinexor的胃肠道副作用常见，约65%的患者出现恶心，50%的患者出现厌食，35%的患者出现呕吐，42%的患者出现腹泻，其中大多数为1~2级。这两种药物都有大量正在进行的临床试验，即将获得与标准主要药物以及其他新型治疗药物的各种联合治疗的数据。虽然美氟芬的初步数据显示，单药治疗的缓解率约为30%，但在3期OCEAN研究中，接受过ASCT治疗的患者的生存结局较差，导致该试验提前终止，并随后从美国市场撤出。

　　2.1、宝刀未老：BelantamabMafodotin

　　2.1.1临床应用

　　Belantamabmafodotin(belamaf)是首个与微管干扰单甲基auristatinF(MMAF)偶联的a类聚焦人源化抗bcmaIgG1单克隆抗体。它与浆细胞上的FcγRIIIa结合，导致免疫效应细胞的活化和募集，并增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。

　　在既往接受过大量治疗的RRMM患者中进行的初始1/2期试验(dream-1)中给予belamaf单药治疗，剂量从0.03mg/kg在1小时内增加到4.60mg/kg，每3周静脉注射(IV)1次，最多16个周期。2期研究的总缓解率(ORR)为60%(95%CI:42.1-76.1);既往接受过5种治疗的患者占46.2%(95%CI:19.2-74.9)，既往接受过≤5种治疗的患者占68.2%(95%CI:45.1-86.1)。值得注意的是，在IMID和PI以及暴露于的达雷妥尤单抗的难治性患者中，单药belamaf的发生率为38.5%(95%CI:13.9-68.4)。在中位随访12.5个月时，中位无进展生存期(PFS)为12个月(95%CI:3.1-不可估计)，IMIDPIs和达雷妥尤单抗暴露的难治性患者为6.2个月，IMID和PIs难治性患者为7.9个月，未接受过达雷妥尤单抗治疗的患者为15.7个月。

　　beamaf单药治疗的有效性和无进展生存期研究为进一步开展beamaf联合治疗方案的临床试验提供了支持。dream-3是一项将belamaf联合泊马度胺和地塞米松(Pd)与Pd(目前正在纳入的Pd)进行比较的随机3期试验，belantamab分为4个队列:1.92mg/kg、2.5mg/kg单次给药、第1天和第8天2.5mg/kg分次给药或第1天和第8天3.4mg/kg分次给药。这将以加拿大骨髓瘤研究组ALGONQUINN试验的数据为基础，该试验是一项关于belamaf-pd的1/2期研究，探索在三联方案中使用多种剂量的belamaf。本研究确定了belamaf2.5mg/kg联合标准剂量Pd的MTD，对60例中位既往接受过3线治疗的患者的初步数据显示，有前景的ORR为88.9%，中位PFS为24.2个月。dream-8试验也在研究belamaf-pd联合治疗，这是一项大型随机研究，将belamaf-pd(2.5mg/kg第1周期和1.92mg/kg第2周期开始)与泊马度胺、硼替佐米和地塞米松(PVd)进行比较，PVd的结果令人期待。

　　2.1.2药物相关毒性

　　使用belamaf观察到的最具挑战性的不良事件是角膜毒性，之前已经在使用单甲基auristatinF(MMAF)抗体组合时描述了角膜毒性，该不良事件归因于MMAF，可能是由于角膜基底层上皮层的分裂细胞对药物的非特异性摄取。角膜检查包括角膜病变的裂隙灯检查和最佳矫正视力(BCVA)评估，目前被认为是监测接受belamaf治疗患者的标准检查，检查结果合并并按毒性分级。角膜病变和视力(KVA量表)已被开发用于识别和分级角膜事件。角膜检查发现轻度至重度浅表角膜病变伴或不伴微囊肿、上皮下雾状混浊或基质混浊，以及溃疡等角膜上皮缺损。眼部症状包括干眼、畏光、视物模糊和视力下降。大多数患者会出现角膜毒性，这是导致给药延迟和减量的最常见原因。幸运的是，绝大多数患者康复，中位康复时间为86.5d(8~358d)。

　　2.2、稳中求胜：Selinexor

　　2.2.1Selinexor的临床应用

　　linexor是一种口服选择性核出口(SINE)小分子抑制剂，可抑制出口蛋白1(XPO1)功能，阻止肿瘤抑制蛋白、癌蛋白mrna和糖皮质激素受体的出口。除抑制BCL-2和MYC外，肿瘤抑制因子的核内滞留可导致骨髓瘤细胞死亡。

　　linexor用于血液系统恶性肿瘤患者(包括接受过大量治疗的MM患者)的初始1期研究探索了selinexor剂量范围(45~160mg)，每周2次。ORR为23%，根据耐受性和疗效，选择60mg每周2次为血液系统恶性肿瘤的RP2D。随后，在对79例MM患者(既往队列中位数为7，其中四联和五联分别为48和31例)进行的STORMⅱ期试验的第1部分中，使用selinexor80mg和地塞米松20mg进行治疗。四药难治性患者的ORR为21%，五药难治性患者的ORR为20%，中位PFS为2.3个月，中位OS为9.3个月。

　　在联合试验方面，一项纳入21例患者的1期研究确定了推荐的RP2D:selinexor60mg，卡非佐米20/27mg/m2，地塞米松20mg，均为每周2次，这些患者既往中位治疗线数为4线，81%的患者IMID和PI难治性。整个队列的ORR为48%，≥VGPR率为14%;在RP2D接受治疗的13例患者的ORR为38%，≥VGPR率为15%。

　　2.2.2药物相关毒性

　　在selinexor临床试验中，患者在安全性和耐受性方面面临的主要挑战是胃肠道，最常见的非血液学不良事件是恶心(62-73%)、呕吐(31-44%)、厌食(49-60%)和腹泻(42-43%)，其中大多数为1-2级，5-8%的患者出现3-4级恶心，5-7%出现3-4级腹泻。22%的患者发生了3级低钠血症。最常见的3~4级血液学毒性为血小板减少(50~59%)，其次为贫血(19~44%)和中性粒细胞减少(21~26%)，3级出血仅见于少数患者(3~5%)。

　　推荐常规使用预防性和治疗性止吐药。鼓励在selinexor给药前给予8mg昂丹司琼(或其他5-HT3激动剂)，之后根据需要给予最多每日3次。其他研究者发现，对于接受selinexor治疗的患者，小剂量奥氮平(2.5mg)按需每日2次也可有效减轻恶心。其他止吐药(包括小剂量苯二氮?类药物、甲地孕酮、神经激肽-1受体拮抗剂和大麻素)已被描述用于接受selinexor治疗的患者。

　　2.3、白璧微瑕：Melflufen

　　2.3.1Melflufen的临床应用

　　美氟芬是一种烷化剂，也是一种美法仑前体药，其开发目的是减少耐药性、增加肿瘤特异性和降低毒性。由于其高亲脂性，它能迅速融入肿瘤细胞，并被氨肽酶N(MM细胞中高度表达的酶)水解为马法兰，导致马法兰在MM细胞内蓄积，产生细胞毒性。临床前研究证明了其增强的效力和克服对马法兰和新药耐药性的能力，支持进一步的临床研究以改善RRMM患者的结局。

　　具有指导性的3期OCEAN研究是一项大型试验，在既往接受2-4线治疗后的RRMM患者中比较了美氟芬和地塞米松与泊马度胺和地塞米松(Pd)。根据最新的更新，474例患者被随机分组:246例接受美氟芬和地塞米松治疗，249例接受Pd治疗。两组患者既往接受过的治疗中位数均为3种，50%既往接受过移植。中位随访15.5个月时，美氟芬组和Pd组的中位PFS分别为6.8个月和4.9个月，中位OS分别为19.8个月和25.0个月。虽然在对大多数亚组的PFS进行的探索性分析中，美氟芬的结果较优，但在既往接受过ASCT的患者中，Pd显示OS改善。在既往未接受过ASCT的队列中，美氟芬组的中位PFS为9.3个月，而Pd组为4.6个月，美氟芬组和Pd组的中位OS分别为21.6个月和16.5个月。相比之下，在既往接受过ASCT的患者中，美氟芬组和Pd组的中位PFS分别为4.4个月和5.2个月，中位OS分别为16.7个月和31.0个月。事后多因素分析显示，既往ASCT和ECOGPS1~2vs.0是影响OS的危险因素。FDA根据这一初步数据要求暂停纳入患者，随后申办方将美氟芬从美国市场撤出。

　　2.3.2药物相关毒性

　　美氟芬耐受性良好，最常见的3~4级不良反应为血液学不良反应，非血液学不良反应发生率较低。中性粒细胞减少(54~79%)、血小板减少(63~76%)和贫血(43%)的发生率较高，但3级(1~16%)和4级(0~3%)出血事件的发生率较低。非血液学不良事件较少见，包括肺炎(3%~10%)和其他感染(11%~10%);胃肠道事件包括腹泻(12-27%)、便秘(7-15%)和恶心/呕吐(13%)常见，大多数为1-2级，罕见3级事件。

　　3总结与未来展望

　　鉴于三联疗法和四联疗法在病程早期的应用越来越多，大多数RRMM患者将暴露和/或难治性PIs、IMIDs和抗cd38mab，这一人群仍然是临床需求未得到满足的人群之一。目前有许多新的治疗方法正在研究中，包括双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法，但最佳治疗方案及其排序尚未确定。Belantamabmafodotin和selinexor均对RRMM具有单药治疗活性，且安全性合理，但单药治疗的缓解持续时间仍然有限，建议大多数患者联合用药。在新诊断和复发疾病中，联合用药的安全性和疗效正在评估中。美氟芬已经退出美国市场，目前不推荐用于治疗MM。需要进行研究来确定使用belamaf和selinexor治疗MM的最佳搭档、时间和顺序。

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