在我们接触的一些癌症患者中，有许多基因检测结果为阴性。在这种情况下，患者通常只能选择化疗联合免疫治疗，或者参加新药的临床试验。如果化疗联合免疫治疗不起效，接下来的治疗就非常被动。

　　我们一直强调癌症的本质：这种疾病是由人体细胞基因突变导致的不受控制的增殖。没有基因突变，就不大可能患上癌症。然而，要找到驱动癌症发生的“罪魁祸首”，有时候并没那么容易，特别是对于融合基因突变的情况。

　　今天我们与大家分享一个案例，这个患者首次进行基因检测结果为阴性，但后来重新检测确定为ROS1基因融合突变，进而从靶向药物治疗中获益。

　　46岁的他，基因检测阴性，无药可用

　　2021年1月，一位46岁的年轻患者因为呼吸困难而就医。他曾经有轻度的胃食管反流，没有已知的恶性肿瘤家族史，之前曾经有过轻度吸烟（一年10包）且已经戒掉。

　　一个月后，他因为进行性呼吸困难和左腿肿胀前往急诊室，超声检查显示左深静脉存在血栓。接着，胸部CT显示双侧节段性肺栓塞，右侧有6.8厘米的肺病灶，且伴随有多发小结节、双侧肺门和纵膈淋巴结肿大、左颈淋巴结肿大以及胸椎转移。颈部淋巴结活检证实为转移性腺癌。免疫组化检测显示ROS1呈现3+强阳性，ALK为阴性，PD-L1蛋白表达为40%。但是，基因测序却显示ROS1为阴性突变。因此，在这个阶段，根据临床指南，患者没有可用的靶向药，只能使用化疗联合免疫治疗。

　　治疗受挫，病情恶化

　　患者在2021年3月到2021年5月期间接受了卡铂、培美曲塞和PD-1抑制剂帕博利珠单抗的联合治疗，共进行了四个疗程。治疗后，肿瘤病灶有所缩小，部分缓解。他还参加了帕博利珠单抗和PARP抑制剂的临床试验。

　　然而，2021年9月，患者出现了呼吸困难加重的症状，确诊为免疫治疗相关的肺炎。医生对其进行口服泼尼松治疗。2021年12月，患者的病情恶化，医生对其进行了肺右上叶肿块的重复活检，进行基因检测，仍未发现ROS1突变，但发现ROS1基因两端的测序深度不对称，提示可能有ROS1基因融合突变。但由于患者存在气胸，不适合重新活检。

　　融合基因的两端的测序深度不对等

　　2022年2月，患者开始使用卡铂和培美曲塞联合化疗，不再使用PD-1抑制剂。第一个疗程后，由于心悸症状，患者就医并接受影像学检查，结果显示病情进一步恶化。然而，此时患者已经搬家到离家人更近的城市，治疗也转移到了另一家医院。

　　终于发现ROS1融合突变，使用克唑替尼获益

　　在新的医院，分子病理学家讨论后认为，考虑到患者的年龄、轻度吸烟、免疫组化ROS1强阳性和ROS1基因测序深度两端不对称等情况，患者ROS1基因的融合伴侣可能很罕见，不是之前的标准分析能发现的。因此，他们又进行了RNA测序和FISH检测，最终确定ROS1基因与SLC34A2存在融合。

　　克唑替尼治疗前后的影像学检查结果

　　在确定存在ROS1基因融合突变之后，患者在2022年3月开始从化疗过渡到克唑替尼治疗，并且临床效果明显，2022年11月的影像学检查显示病灶持续缩小。患者能很好地耐受克唑替尼，没有明显的毒性。

　　讨论和启发

　　这个年轻患者的治疗历程并不顺利。可能读者会疑惑：如果免疫组化发现ROS1强阳性，那么直接使用克唑替尼治疗不行吗？

　　这是因为，通常情况下，靶向药的使用都需要医疗保险，必须明确存在ROS1基因融合突变才能使用克唑替尼。

　　患者没能从化疗和PD-1治疗中长期获益。还好最后发现了ROS1基因融合突变，最终用靶向药获益，但是反复的基因检测阴性让人灰心丧气。

　　需要注意的是，没有任何检测技术是完美的，对于罕见的突变，一般的测序技术可能会漏检。因此，我们需要专业人士及时解读基因检测报告，评估检测样本和技术，以判断是否需要重新检测。癌度随时欢迎大家联系我们，我们会公正客观地解读基因检测报告。

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