CDK4/6抑制剂的惊艳问世，开启了HR+/HER2-乳腺癌靶向联合内分泌治疗新时代。随着CDK4/6抑制剂在临床实践中得到广泛应用，我们对CDK4/6抑制剂的认识也在不断加深。3月18日，“2023年京城肿瘤春季论坛暨中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组年会”在北京召开。大会聚焦乳腺癌诊疗现状及进展，众专家围绕乳腺癌相关学术研究、乳腺癌诊疗变革、新药发展等领域，多角度、全方位进行深度交流。值此会议之际，特邀西安交通大学第一医院杨谨教授分享CDK4/6抑制剂研究进展。

　　在晚期HR+/HER2-乳腺癌中，2022年度CDK4/6抑制剂有哪些研究进展及结果值得关注?

　　杨谨教授：CDK4/6抑制剂的问世无疑改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，随着越来越多临床证据的公布，CDK4/6抑制剂的疗效与安全性已被广泛认可。2022年CDK4/6抑制剂的总生存(OS)数据陆续公布，MONARCH-3研究中位OS虽然尚未达到统计学差异，但其绝对数值也非常可观，达到了67.1个月，随着随访时间的延长或可带来更多惊喜。虽然PALOMA-2研究的次要终点OS为阴性结果，但是考虑到删失生存数据的完整性，以及排除无病间期<12个月的内分泌治疗耐药的人群，还是能够看到OS数据的延长。中国DAWNA-2研究显示，达尔西利联合治疗相较于单纯使用芳香化酶抑制剂(AI)可大幅提高无进展生存期(PFS)，而且针对绝经前和绝经后的人群PFS都改善。至此，CDK4/6抑制剂四大一线治疗临床研究结果的公布也奠定了CDK4/6抑制剂标准一线治疗的地位。

　　我个人认为2022年最重磅的临床研究来自于SABCS大会上公布的II期RIGHT Choice研究。该研究是第一个CDK4/6抑制剂一线治疗聚焦高侵袭性(如症状性内脏转移、快速疾病进展或内脏危象、症状性非内脏疾病)的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床研究。该研究纳入了既往未接受过系统性治疗的绝经前/围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌，评估了CDK4/6抑制剂(瑞波西利)联合内分泌治疗对比化疗的疗效及安全性。研究发现，一线瑞波西利+内分泌治疗相较于联合化疗延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS长达12个月之久(24.0个月 vs 12.3个月)。RIGHT Choice研究中ER/PR双阳性人群占比超过80%，初诊IV期人群占比60%以上，具有内脏危象的人群占比50%以上。既往我们在面对这类伴有内脏危象的HR+/HER2?晚期乳腺癌治疗选择时通常会首选化疗，RIGHT Choice研究结果提示CDK4/6抑制剂+内分泌治疗在这类患者中的强大力量，未来有望改变我们的临床实践。

　　CDK4/6抑制剂进展后的治疗选择一直是“热潮”，能否请您结合临床经验谈谈，有哪些治疗方案可供选择?您认为在“排兵布阵”时，应注意哪些要点?

　　杨谨教授：随着CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌中一线标准治疗地位的确认，在欧美国家，其一线使用率已经高达了50%，而在中国，这一比例只有15%到20%。2023年随着更多的CDK4/6抑制剂进入国家医保目录，越来越多的中国HR+/HER2-晚期乳腺癌会接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为一线标准治疗。所以未来我们也面临着CDK4/6抑制剂进展人群的治疗应如何排兵布阵的难题。

　　围绕CDK4/6抑制剂进展后的治疗策略的临床研究也在如火如荼地开展之中。PI3K通路活化是导致内分泌治疗耐药的重要原因之一，SOLAR-1研究证实，PI3K抑制剂alpelisib联合氟维司群是在接受AI联合CDK4/6抑制剂治疗疾病进展的PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者的重要选择。BYLieve研究也再次验证了alpelisib联合内分泌治疗相对于单纯的内分泌治疗，用于CDK4/6抑制剂治疗后HR+/HER2-PIK3CA突变晚期乳腺癌患者可以延长患者PFS。Ⅱ期FAKTION研究则探索了AKT抑制剂联合氟维司群用于经AI治疗后仍有进展的绝经后HR+/HER2-乳腺癌患者的疗效和安全性。数据表明capivasertib+氟维司群相较于氟维司群单药可以改善患者的PFS。Ⅲ期CAPItello-291研究纳入了60%以上经CDK4/6抑制剂治疗后进展的人群，结果证实capivasertib+氟维司群相较于氟维司群单药获得了的PFS改善，这也意味着对于CDK4/6抑制剂经治的这种人群，PI3K抑制剂以及AKT抑制剂靶向治疗是可选策略之一。

　　探索CDK4/6抑制剂跨线治疗的MAINTAIN研究也给予我们一定的启示，这项 II 期临床研究纳入了经CDK4/6抑制剂(84.0% 之前接受过哌柏西利)一线治疗后进展后的患者，二线接受瑞波西利联合氟维司群同样取得了PFS的改善，但还需要更大样本量的数据进行验证。目前对于CDK4/6抑制剂治疗进展后的跨线治疗的数据相对有限，因此因审慎对待，需要综合考量一线或前线CDK4/6抑制剂的覆盖情况，以及患者的进展模式和肿瘤负荷等因素。

　　抗体药物偶联物(ADC)在CDK4/6抑制剂进展的患者中也进行了相关探索，DESTINY-Breast04研究纳入的主要人群是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，大概有60%的人群曾接受过CDK4/6抑制剂。研究显示，T-DXd相较于医生选择的化疗方案PFS改善，中位PFS可以长达10个月以上，而且中位OS可以达到两年左右,一定程度上刷新了既往数据，T-DXd成为这类人群的重要选择之一。另外一个靶向TROP-2的ADC戈沙妥珠单抗在TROPiCS-02研究中也向我们展示，对于接受过二到四线化疗的人群，以及接受过CDK4/6抑制剂覆盖的人群戈沙妥珠单抗同样可以取得PFS的性改善。但是目前ADC药物相关的临床研究都是在内分泌治疗耐药人群中开展，所以在临床实践中需要判断患者对于内分泌治疗的敏感性，如果内分泌治疗仍然敏感，我们还是应该至少给予患者二线内分泌治疗的机会。未来DESTINY-Breast06研究将会告诉我们内分泌治疗耐药后是否可以免除化疗，直接给予ADC类药物。

　　内分泌治疗药物也在不断更新换代。以elacestrant为代表的新一代口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)药物已获批上市。EMERALD研究显示，对于CDK4/6抑制剂治疗进展的人群，elacestrant相较于标准内分泌治疗带来了的PFS延长，并且前线应用CDK4/6抑制剂的时间越长，应用elacestrant的PFS改善越好，特别是对于ESR1突变患者，PFS改善尤为明显，可以达到8个月以上。

　　除此以外，化疗仍然是CDK4/6抑制剂进展后的重要治疗手段，节拍化疗与紫杉醇周疗相比，对于接受CDK4/6抑制剂治疗进展的人群也带来了整体的PFS改善。

　　目前对于CDK4/6抑制剂进展后的治疗呈现出百花齐放的格局。在这种多元选择下，我们需要基于不同的患者特征个体化精准治疗，这也是未来探索的重要方向。

　　在后CDK4/6抑制剂时代，您认为，在精准治疗方面，未来的研究方向有哪些?面临着哪些机遇与挑战?

　　杨谨教授：以CDK4/6抑制剂为中心的个体化精准治疗策略是后CDK4/6抑制剂时代HR+/HER2-晚期乳腺癌未来发展的重要方向。围绕CDK4/6抑制剂的精准转化研究，最具有代表性的就是PADA-1研究。这项研究通过检测血清中游离DNA探索ESR1突变对AI联合CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌预后的影响。ESR1突变是HR+/HER2-晚期乳腺癌常见的耐药机制之一，尤其是经过AI治疗后突变

　　率更高。PADA-1研究显示，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线经CDK4/6抑制剂+AI治疗后血液中cfDNA检测出ESR1突变的患者，AI转换为氟维司群PFS获得改善。这提示我们，在CDK4/6抑制剂治疗期间，可以通过监测ESR1突变或者其他的耐药突变模式来预测疗效以及早期发现耐药。

　　研究发现CDK4/6抑制剂一线治疗无论联合AI还是氟维司群都有15%-20%的原发性耐药，并且基本上均会出现继发性耐药。越来越多的转化研究发现，基因图谱的一些改变如ESR1突变、PIK3CA突变、AKT以及EGFR扩增、RB缺失、CCNE1扩增、CDK4/CDK6/CDK2扩增等，都在一定程度上可以预测CDK4/6抑制剂的早期耐药或继发性耐药。BioItaLEE研究评估了接受瑞波西利联合AI一线治疗进展的患者循环肿瘤DNA(ctDNA)清除与治疗应答的相关性，研究发现，基线没有突变，或在第一个周期第15天，或第二个周期第一天就能够发现ctDNA清除的患者，预后较好。此外，对于伴有PI3K通路活化，如PIK3CA突变、PTEN缺失的这类人群，PFS可能仅有三个月左右，OS可能不到6个月。对于这类早期耐药的人群，CDK4/6抑制剂进展后要及时给予PI3K通路相关抑制剂。因此，CDK4/6抑制剂的耐药机制目前呈现个体化趋势，未来精准检测技术的发展有助于优化个体化精准治疗。

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