临床前数据显示，BLU-945对EGFRL858R，L858R/T790M，Del19/T790M，L858R/C797S，L858R/T790M/C797S，Del19/T790M/C797S高度敏感，而联合奥希替尼可以增强对Del19和Del19/C797S突变的效力。

　　SYMPHONY（NCT04862780）研究是BLU-945的初次人体1/2期开放性标签临床试验，旨在评估BLU-945单药和联合奥希替尼治疗对EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者的安全性、耐受性和有效性。

　　※BLU-945单药

　　队列A为BLU-945单药，剂量范围25–600mg每天一次或100–300mg每天二次。112例EGFR三代药耐药的晚期NSCLC患者纳入研究，中位年龄63岁，66.1%女性，38.4%脑转移，中位经治线程3.5。

　　BLU-945单药常见的不良反应为ALT升高（所有级别36.6%，3级以上22.3%），恶心（所有级别33.9%，3级以上2.7%），AST升高（所有级别33.0%，3级以上10.7%），头痛（所有级别27.0%，3级以上0）和呕吐（所有级别26.8%，3级以上1例）。EGFR靶点相关不良反应轻微，皮疹9.8%，腹泻6.3%，干皮肤3.6%和甲沟炎1.8%，均为1-2级。

　　有12例患者在400-600mg每天剂量水平时发生剂量限制毒性，主要为3级ALT和AST升高。

　　有2例患者死于不良反应，1例为肺炎（BLU-945300mg每天二次），另1例为颅内出血（BLU-945100mg每天二次）。

　　第15天的外周血游离DNA检测结果显示，绝大多数患者的T790M和C797X突变丰度下降。4例患者部分缓解（其中2例已经确认），剂量分别为400mg每天一次1例，200mg每天二次3例。

　　※BLU-945联合奥希替尼

　　队列B为BLU-945联合奥希替尼，BLU-945剂量范围200–400mg每天一次或100–200mg每天二次，奥希替尼80mg每天一次。55例奥希替尼耐药的晚期NSCLC患者纳入研究，中位年龄62岁，61.8%女性，30.9%脑转移，中位经治线程2。患者入组前接受的最后一种药物为奥希替尼，而且均未要求洗脱。

　　BLU-945联合奥希替尼耐受性良好，常见的不良反应为头痛（所有级别34.5%，3级以上0），恶心（所有级别34.5%，3级以上0），疲劳（所有级别21.8%，3级以上1.8%），食欲下降（所有级别12.7%，3级以上0）和呕吐（所有级别10.9%，3级以上0）。EGFR靶点相关不良反应轻微，腹泻29.1%，干皮肤16.4%，痤疮样皮肤炎14.5%和甲沟炎10.9%，绝大多数为1级。3例患者发生剂量限制毒性，1例急性呼吸衰竭（BLU-945100mg每天二次），1例4级肺炎（BLU-945300mg每天一次），1例3级皮疹（（BLU-945400mg每天一次）。2例患者因不良反应永久停药。没有患者死于不良反应。2期推荐剂量仍未确定。

　　第15天的外周血游离DNA检测结果显示，绝大多数患者的T790M和C797X突变丰度下降。9例患者部分缓解，其中4例已经确认。

　　※结论

　　BLU-945单药的临床疗效有限，联合奥希替尼有增效而且耐受性良好，但仍需进一步确定合适的剂量。

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