结直肠癌在我国恶性肿瘤中发病率居第2位，死亡率居第4位，以手术、化疗和放疗为主要综合治疗。对于晚期结直肠癌的治疗来说，化疗疗效已进入平台期，分子靶向治疗逐渐成为改善晚期结直肠癌生存预后的重要治疗手段。

　　2018年，基于FRESCO研究结果，我国自主创新研发的小分子抗血管生成药物呋喹替尼成功获批上市，近5年来为逾7万名中国结直肠癌患者带来显著的生存获益。医学界肿瘤频道值此五年之际策划了一场“2018—2023年晚期结直肠癌治疗五年变革之路系列访谈”，有幸邀请中国医科大学附属第一医院曲秀娟教授就晚期结直肠癌靶向治疗的相关主题，分享个人学术观点。

　　早筛、早诊、早治，提升结直肠癌患者生存率

　　曲秀娟教授表示：我国结直肠癌发病率逐年升高的主要原因与生活方式改变有关。由于工作原因或长期依赖电子产品等因素影响，导致人们运动量减少；膳食结构也发生改变，摄入肉类增多且以红肉为主，同时膳食纤维的摄入相对不足，导致肠息肉的发生概率大大上升，癌变机会也随之增加。另外，还包含一些遗传因素。

　　在我国，83%的结直肠癌患者确诊时已处于中、晚期，其中44%的患者已出现远处转移[3]，曲秀娟教授认为这主要和我国结直肠镜检查率较低有关。一方面，由于结直肠镜检查属于侵入性操作，部分人会产生排斥心理因而拒绝接受结直肠镜检查；另一方面由于人们对结直肠癌重视程度不够，导致结直肠镜检查意识比较薄弱，所以大部分结直肠癌患者在就诊时已处于中、晚期。

　　肝转移是晚期结直肠癌最常见的转移部位，其中80%-90%的患者为不可切除的肝转移[4]。曲秀娟教授指出：一旦发生远处转移，即使部分患者经过化疗、靶向治疗及多学科综合治疗获得可手术机会或者达到无疾病状态（NED），但相较早期结直肠癌接受根治性切除的患者来说，5年生存率仍明显降低。因此对于结直肠癌的诊治，应该早发现、早治疗，以提高结直肠癌患者5年生存率。

　　呋喹替尼提延长直肠癌患者生存期，加速“出海”

　　立足于我国目前结直肠癌诊疗现状，改善晚期结直肠癌患者的生存获益是目前诊疗的重要目标。曲秀娟教授指出，在结直肠癌诊疗中，化疗是基石，但随着医学诊疗水平的进步，针对晚期结直肠癌治疗手段也逐渐丰富，靶向治疗、免疫治疗以及联合治疗等手段，为晚期结直肠癌患者提供更多治疗选择，其中抗血管生成治疗均在一、二、三线推荐使用，因此，抗血管生成治疗在晚期结直肠癌诊疗全程中占据重要地位。呋喹替尼作为一种小分子抗血管生成药物，主要作用靶点是血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）-1、-2和-3。通过抑制血管内皮细胞表面的VEGFR磷酸化及下游信号转导，抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，从而抑制肿瘤新生血管的形成，最终发挥肿瘤生长抑制效应。基于FRESCO研究[5]显示出的优异数据，呋喹替尼于2018年获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，并以Ⅰ级推荐（1A类证据）写入《CSCO结直肠癌诊疗指南（2019）》，为转移性结直肠癌患者提供了新的治疗手段。

　　FRESCO研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究，结果显示，呋喹替尼治疗组患者的中位总生存期（mOS）达到9.3个月，相比安慰剂组显著延长2.7个月（9.3个月vs6.6个月，HR=0.65，P<0.001）；中位无进展生存期（mPFS）也达到3.7个月，相比安慰剂组显著延长1.9个月（3.7个月vs1.8个月，HR=0.26，P<0.001）。呋喹替尼组出现3/4级不良反应主要包括高血压、手足皮肤综合征等，不良反应可控可管理，未出现新的安全性信号。

　　FRESCO研究肝转移亚组[7]分析显示，呋喹替尼组患者的mOS达8.6个月，较安慰剂组延长2.6个月（8.6个月vs6.0个月，HR=0.59，P＜0.001）；呋喹替尼组患者的mPFS为3.7个月，较安慰剂组延长1.9个月（3.7个月vs1.8个月，HR=0.22，P＜0.001）；安全性方面，呋喹替尼组和安慰剂组中3级的肝毒性相近，均≤1.5%。该研究结果显示呋喹替尼在结直肠癌肝转移人群中一致的疗效与安全性。

　　曲秀娟教授强调，FRESCO研究的入组人群是中国患者，既往接受贝伐利珠单抗治疗的患者占30.2%，而FRESCO-2研究[8]是全球多中心的Ⅲ期临床研究，既往接受过贝伐利珠单抗治疗的患者占比基本达到100%。即使如此，FRESCO-2研究取得了与FRESCO研究结果一致性的获益，说明呋喹替尼对于全球不同人种的结直肠癌患者同样有效。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理呋喹替尼用于经治转移性结直肠癌成人患者的新药申请，并予以优先审评，这标志着呋喹替尼可能为全球范围内经治转移性结直肠癌患者提供新的治疗选择。

　　未来探索，改善结直肠癌患者生存获益

　　靶向治疗、免疫治疗的出现及联合治疗模式探索为提升肿瘤治疗疗效带来新希望，谈及进一步改善结直肠癌患者生存获益及未来研究热点和方向，曲秀娟教授认为，对于现有药物进行合理应用，需要精准靶点检测，如微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）、HER2、BRAFV600E、KRASG12C等突变靶点进行精准靶向治疗，为部分结直肠癌患者带来生存获益。

　　微卫星稳定（MSS）/错配修复正常（pMMR）型结直肠癌一直是研究的热点和难点，REGONIVO模式开启了靶免联合治疗用于MSS型难治性结直肠癌之路，李进教授牵头的呋喹替尼联合信迪利单抗（“幸福”组合）方案[10]研究数据显示，在MSS/pMMR型晚期结直肠癌患者中，呋喹替尼5mg间歇性治疗组的客观缓解率（ORR）为20.0%、疾病控制率（DCR）高、mOS为20.0个月、mPFS为6.9个月，提示靶免联合治疗在MSS/pMMR型结直肠癌具有一定的治疗前景，有望改善这类患者的生存获益。除了已有药物进行组合探索的同时，加大对新型药物的研发，为更多结直肠癌患者带来生存获益新选择。

　　总结

　　结直肠癌作为我国常见恶性肿瘤，为提升患者总体生存率，应该增强结直肠镜检查意识，做到早筛、早诊、早治。在晚期三线治疗中，呋喹替尼作为一种小分子TKI类药物，可为晚期结直肠癌患者带来生存获益。同时，期待更多新型治疗药物的研发及联合治疗方案探索，使更多结直肠癌患者得到有效、精准及安全的抗肿瘤治疗，为其带来生存获益大。

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