非酒精性脂肪肝（NAFLD）是导致HCC发展的危险因素之一。在20-30%的病例中，NAFLD可发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。约有20-25%的NASH患者会发展成肝硬化，这是导致HCC发展的强风险因素之一。

　　糖尿病是一种代谢紊乱疾病，其主要特征是葡萄糖和胰岛素水平调节受损。这种疾病的患病率异常高，根据2019年的估算，全球有4.63亿糖尿病患者，占成年人口的9.3%。2型糖尿病（T2D）被认为是NAFLD、晚期纤维化以及HCC发展的代谢危险因素。T2D与严重肝病显著相关，此外，晚期NAFLD患者患糖尿病的发病率更高。目前尚不清楚NAFLD是否会导致T2D的发生，或者高胰岛素血症是否会将NAFLD推向晚期，这表明病理过程很可能是相互交织的。

　　碳水化合物、糖尿病及HCC的发展

　　过量摄入单糖会导致肥胖和代谢综合征的产生。果糖是一种单糖，在加糖饮料中的摄入量明显增加。在小鼠研究中，共同摄入果糖和葡萄糖会导致脂肪生成增加。当以含有抗性淀粉而非天然淀粉以及低蛋白含量的饮食喂养时，观察到小鼠的心脏代谢健康状况得到了改善。

　　研究人员Softic等证明了：与补充葡萄糖的高脂肪饮食小鼠相比，补充果糖的高脂肪饮食小鼠产生了更为严重的代谢表型。补充果糖会导致肥胖、葡萄糖耐受性降低以及胰岛素信号受损。在肝细胞中，果糖激酶刺激诱导脂肪生成和脂肪积累。高果糖饮食会导致脂肪生成增加，同时伴有NASH和HCC的发展。

　　肥胖和营养过剩会影响肝能量代谢并产生病理后果

　　胰岛素抵抗和脂质代谢

　　肝脏是葡萄糖和脂质代谢的重要调节因子，肝脏脂质过度积累和葡萄糖生成增加是NAFLD和T2D的常见特征。肝胰岛素抵抗是T2D发生的重要因素之一，它通过脂肪诱导胰岛素受体（IR）功能障碍和信号传导的异常发生。IR信号的失调会导致PI3K/AKT下游激活的异常，从而阻止胰岛素对肝脏中糖异生的抑制作用。胰岛素抵抗还可以引起循环胰岛素水平的升高，刺激IGF-1的产生，并上调细胞增殖并防止肝细胞凋亡，最终导致肝细胞癌的发生。

　　肝脏炎症与NAFLD/T2D相关肝细胞癌的发展

　　炎症途径在肝脏免疫反应和新陈代谢中都扮演着至关重要的角色。几乎所有的白细胞和巨噬细胞的亚群都可以存在于肝脏中，而最大的肝脏免疫细胞群是Kupffer细胞，它是肝脏驻留的巨噬细胞。肝细胞必须在正常的生理功能期间保持对免疫细胞的耐受性平衡，同时还要防止外来病原体和组织损伤。因此，肝脏免疫细胞群在NAFLD、T2D和HCC中的改变可能会影响肝脏发炎和癌变进程。

　　NAFLD和T2D的特征是肝脏炎症和氧化应激增加，这将导致肝细胞癌的发展。

　　NF-κB

　　NF-κB是一条重要的信号传导通路，与肥胖、T2D和肝细胞癌等疾病的发展密切相关。NF-κB的活性增加可以由低度炎症等多种因素诱导。在肝细胞癌患者中，NF-kB的活性升高。当肝细胞中的IKKβ激活激酶被组成性激活时，小鼠表现出高血糖、肝和系统胰岛素抵抗等糖尿病表型。NF-κB的活化还可以调节脂肪生成和胆固醇合成等代谢过程。

　　JAK-STAT

　　JAK-STAT通路也是一个重要的信号传导通路，调节多种生物学过程，如细胞增殖、存活、应激和免疫反应等。在HCC肿瘤中，STAT3在由促炎因子IL-6诱导下被组成性激活，参与肿瘤的发生和促进。此外，在一部分人类HCC患者中，还发现磷酸化的STAT60与更具侵袭性的肿瘤相关。

　　JNK

　　JNK家族在肥胖症中也是一个重要的信号传导通路。在肝脏中，JNK的活化与肝胰岛素抵抗和脂肪变性有关，可以导致BCL-2成员BIM的表达增加。同时，JNK信号传导也可以促进肝细胞癌的肿瘤起始。致癌蛋白c-Myc的JNK激活会导致肝细胞中肿瘤抑制因子p21的下调，而JNK的促肿瘤作用可能与引起促炎细胞因子IL-6和TNF-α表达的非实质细胞有关。

　　Kupffer细胞

　　肝脏驻留的Kupffer细胞（resKCs）被认为是T2D和NAFLD相关HCC发展的促炎驱动因素之一。然而，最近发现resKCs在NAFLD中耗尽，取而代之的是两个促炎募集和活化的巨噬细胞亚群：单核细胞来源的KCs（moKCs）和肝脂相关巨噬细胞（LAM）。后一个亚群在肥胖中被激活并能够代谢脂质，募集和活化的巨噬细胞亚群可能是NAFLD进展为HCC时炎症和纤维化增加的原因。

　　T细胞

　　此外，适应性免疫也已被证明在HCC的发展中发挥作用。在饮食诱导的小鼠模型中，存在CD4+T细胞的肝脏特异性损失，这种CD4+淋巴细胞的肝脏耗竭与肿瘤发生的增加密切相关。适应性免疫在NASH中的作用也得到了探索，其中在临床前NASH小鼠和患者中鉴定了一种特定的自侵袭性CXCR6CD8+T细胞亚群，这些肝脏驻留的T细胞被代谢刺激重新编程和激活，介导肝脏损伤。活化的CD8+杀伤性T细胞的扩增可能会导致接受PDL1/PD-1免疫疗法治疗的NASH-HCC患者预后更差。

　　DNA甲基化、氧化应激与肝细胞重编程

　　DNA甲基化

　　DNA甲基化是NAFLD和T2D导致肝脏表观遗传学改变的机制之一，在NASH患者中也发现了DNA甲基化特征。有关这种特征与HCC发展之间的关系仍需要进一步研究。针对HCC患者的大规模多组学研究发现，尿素循环酶CPS1在HCC中高度甲基化，并且CPS1mRNA水平与其甲基化水平的降低相关。CPS1缺乏会导致过量氨和活化脂肪酸的氧化，从而为HCC细胞的增殖提供ATP。此外，甲基化谱分析揭示了T2D和HCC中不同的甲基化基因，其中CDKN1A被发现是HCC的潜在诊断和预后标志物。

　　氧化应激

　　肝脏脂肪堆积和慢性炎症是NAFLD和T2D的主要特征，这会导致过量的ROS积累，从而引起氧化应激和肝损伤，这与HCC密切相关。肥胖症中线粒体活性功能失调也会引起氧化应激，并被证实是肝脏病理生理的驱动因素。在肥胖和胰岛素抵抗的患者中，NASH患者的肝脏线粒体呼吸频率较低，肝胰岛素抵抗、肝脏氧化应激和炎症的水平也显着增加。NASH患者肝脏线粒体呼吸降低会导致氧化应激升高，进而推动疾病进展为HCC。

　　然而，尽管氧化应激会促进癌症的发展，肿瘤细胞可以通过利用抗氧化系统来生存。TrxR1是肝细胞癌中一种重要的抗氧化蛋白，在人体HCC样本中被发现显著过表达。体内和体外的实验表明，用TrxR1抑制剂治疗可以有效抗击肿瘤，同时还可以增加对索拉非尼治疗的敏感性。

　　代谢驱动的肝细胞重编程

　　此外，肝细胞重编程也是NAFLD和T2D导致HCC进展的另一个机制。代谢驱动的肝细胞重编程是指肝细胞在代谢异常的条件下发生的转化过程，包括细胞增殖和表观遗传学修改。这种重编程会导致肝细胞转化为肝癌细胞。肝细胞重编程的主要机制包括细胞周期调节、减少细胞凋亡、促进增殖和减少细胞分化。一些转录因子和miRNA，例如miR-34a和Hippo通路因子，可以通过调节上述机制来促进肝细胞重编程，从而导致HCC的发展。因此，研究肝细胞重编程的机制对于防治HCC至关重要。

　　NAFLD和T2D中的肝细胞转化

　　药物治疗和临床试验

　　NAFLD、T2D和HCC的发病率不断上升，患者需要高效的治疗方法。研究表明，一些糖尿病药物可能是具有吸引力的治疗选择，并可以发挥对肝细胞癌的相关作用，包括化学预防和治疗两个方面。因此，FASN抑制剂也被视为治疗NAFLD相关HCC的潜在方法。

　　虽然临床试验通常不直接针对糖尿病患者，但有研究将这一人群间接归类为NASH亚组。二甲双胍是一种胰岛素增敏剂，可以减少肝糖异生和高胰岛素血症。它可以通过抑制线粒体呼吸激活AMPK途径，提高胰岛素敏感性。此外，AMPK的激活还可以抑制mTOR下游，而mTOR在癌症的增殖和免疫激活中起关键作用。临床研究的网状meta分析表明，二甲双胍降低了HCC风险，同时也可以降低NAFLD和NASH患者患肝癌的风险。除了二甲双胍，皮质类固醇、胰岛素和GLP-1受体激动剂等其他抗糖尿病药物，也被认为对肝癌具有治疗作用。

　　抗糖尿病药物对肝细胞癌的治疗研究

　　TZDs是一类抗糖尿病药物，可以激活PPAR，PPAR是调节葡萄糖代谢和胰岛素敏感性的关键因子。这些药物也因其抗肿瘤作用而受到广泛研究，提高细胞生长停滞、诱导细胞凋亡并抑制细胞侵袭。在肝癌的研究中，TZD类药物吡格列酮和罗格列酮与T2D患者肝癌发病率下降有关。同样与二甲双胍一样，TZDs已经被证明能够降低HCC风险。然而，这些药物也与肝硬化患者心血管事件风险上升有关。

　　此外，还有其他几类抗糖尿病药物也被认为是潜在的治疗方法。最近的一项流行病学研究表明，SGLT2抑制剂与改善T2D患者肝癌患者的总生存期有关。在HCC模型中，GLP-1受体激动剂也得到了研究。然而，需要进行大规模研究以确定这些药物的是否确实对患者有益。

　　展望未来

　　基于前沿科技和不断深入的研究，未来对于NAFLD、T2D和HCC相关疾病的治疗和预防的展望是积极的。

　　一方面，基因编辑和单细胞测序技术的发展将有助于更好地了解这些疾病的致病机制，预测疾病进展和风险，并为新型靶向治疗和个体化治疗提供基础。另一方面，新药物的研发是关键因素。目前，许多抗糖尿病药物、FASN抑制剂和肝癌治疗药物正在进行临床试验，并且在未来几年内有望获得批准上市。植物营养素和天然化合物的研究和发展也为潜在的治疗提供了前景。此外，多种方法的组合治疗也被认为是未来NAFLD、T2D和HCC治疗的趋势。

　　综上所述，未来的研究将继续探索NAFLD、T2D和HCC的深层次机制和治疗方法，为精准医疗和个性化治疗提供支持，并为这些疾病的治疗和预防提供更有效的策略。

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