近30年以来，大b细胞淋巴瘤的标准二线根治性治疗一直是多步骤方案，首先是铂类化疗，然后是大剂量化疗和自体干细胞移植(HDT-ASCT)缓解的患者。然而，这一人群中只有一半的患者可能适合该方法。axi-cel是一种一次性给药的抗cd19自体嵌合抗原受体(CAR)t细胞疗法，之前已被批准用于三线或更晚的治疗。新英格兰在近期发表了3期ZUMA-7试验，这项试验旨在在早期复发性或原发性难治性大b细胞淋巴瘤患者中比较axi-cel和二线标准治疗，主要结局为无事件生存期。通过47.2个月的标准随访时间，axi-cel作为早期复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者的二线治疗导致总生存期明显长于标准治疗。本文将与大家一起深度解析一下2023年弥漫大B细胞淋巴瘤应该如何规范地进行治疗。

　　弥漫性大b细胞淋巴瘤

　　弥漫性大b细胞非霍奇金淋巴瘤是最常见的侵袭性b细胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤的约30%。诊断时的中位年龄约为70岁，50%~60%的患者在一线应用基于利妥昔单抗的化学免疫疗法可治愈。由于急性和长期毒性，治疗引起大量发病率，与治疗相关的死亡率为2%~8%。复发或难治性疾病通常在诊断后2年内观察到，对于符合条件的患者，需要更强化的治疗，包括大剂量化疗、cd-19导向的嵌合抗原受体(CAR)t细胞或实验性治疗。

　　诊断时的组织学评估

　　第一诊断的基础是浸润组织的组织学评估，不依赖细针穿刺来进行淋巴瘤亚型分型。组织学评估包括标准的免疫组织化学组合(包括常见的B细胞和t细胞标志物)，起源细胞分析，以及MYC、BCL2和BCL6FISH分析(根据2016年世界卫生组织淋巴瘤分类(纳入起源细胞和双打击或三打击状态)。

　　低危患者的一线治疗

　　接受以利妥昔单抗为基础的化学免疫治疗的低危(IPI<2)疾病患者预后良好。在局限期患者中，数项随机临床试验表明，4个周期的R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)化疗与6个周期的等效。研究者建议所有年龄校正的IPI为0的局限期疾病患者，以及部分乳酸脱氢酶(LDH)水平仅轻度升高的局限期疾病患者接受缩短治疗，并在3个周期后进行中期PET。如果PET扫描显示Deauville评分低于4,80%的患者就是这种情况，研究者在4个周期的R-CHOP后停止一线治疗。

　　在中期PET阳性的患者中，研究者试图区分一小部分IPI低但患原发性难治性疾病的患者，以及根据CT形态学达到缓解但PET持续摄取的患者。在后一组中，根据受累部位的数量，研究者评估巩固性放疗或将R-CHOP延长至总共6个周期，然后进行新的PET扫描。对于3个周期R-CHOP治疗后CT显示病灶增大，PET显示病灶摄取增加的疾病进展患者，研究者进行重复活检以确认初始诊断，并评估患者的二线治疗方案。

　　在IPI为1的低危晚期疾病患者中，研究者进行了6个周期的CHOP和8个周期的利妥昔单抗治疗，然后进行最后一次PET扫描。

　　高危患者的一线治疗

　　大多数患者不符合短程治疗的标准，并且无低危疾病。最近的一项随机临床试验表明，在有IPI和gt的新诊断弥漫性大b细胞淋巴瘤(DLBCL)患者中，polatuzumabvedotin与标准R-CHOP方案中纳入的长春新碱相比，在无进展生存期方面具有优效性，并且减少了对进一步治疗线的需求。因此，polatuzumabvedotin于2022年在欧洲被批准用于这一目的，并且是研究者对这些患者的常有治疗方案。

　　为了提高多药化疗的耐受性，除甲氧氯普胺和5-羟色胺受体拮抗剂外，研究者还使用了一种神经激肽受体拮抗剂来减少恶心，研究者为所有患者开了非格司汀。对于非常年轻的患者，由于过度的骨痛和明显的白细胞增多，研究者通常建议缩短非格司汀疗程。对于标危患者，研究者不使用抗生素作为一级预防，但建议对过去6个月内带状疱疹再激活的所有患者使用伐昔洛韦。在有心血管危险因素和年龄≥60岁的患者中，研究者使用脂质体蒽环类药物，尽管在淋巴瘤患者的随机临床试验中尚未证明其更好的安全性。

　　每个治疗周期前进行临床检查以评估临床疗效，3个周期后进行CT扫描，完成治疗后进行PET扫描。尽管PET扫描的可用性存在困难，但由于包括早期car-t细胞使用在内的替代治疗策略可能有益，研究者对有早期进展体征(包括淋巴瘤相关症状无改善或最初LDH升高)的患者进行了早期PET扫描。

　　根据CT形态学判断缓解，但持续孤立PET摄取的患者被转诊接受巩固放疗，或者在可行的情况下接受残留病变活检。放疗后3个月重复PET扫描。初次诊断时有较大的结外肿块或大肿块的患者，也可对pet阴性的患者进行巩固性放疗评估。FISH检测MYC、BCL2和(或)BCL6重排定义的双打击或三打击淋巴瘤患者的预后较差，与基本国际预后指数(IPI)危险度无关。研究者通常采用剂量调整的EPOCH(依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星)方案治疗这些患者，该方案是基于一项在MYC重排患者中开展的2期试验，以及一项基于11项回顾性研究的荟萃分析，该分析表明，这种更强化的治疗方案获得了良好的结果。然而，研究者承认，最近的一些回顾性分析并没有显示这种更强化的治疗方案对双重打击淋巴瘤患者有益，因此，这一难题应在每个病例的基础上与患者讨论。

　　一线治疗后的生存率和随访

　　如果患者在初始治疗后达到pet阴性缓解，则计划进一步随访。不幸的是，尽管停止了细胞毒性治疗并完全缓解，但许多患者仍出现疲劳、多发性神经病或焦虑。因此，研究者应尽早将焦虑患者转诊接受心理支持，必要时启动精神药物治疗。对于多发性神经病患者，研究者建议降低长春新碱的剂量，并使用加巴喷丁或度洛西汀进行对症治疗，尽管有较低水平的证据表明长春新碱有显著获益。此外，病人被转诊到癌症康复诊所以改善这些症状和生活质量。

　　在后续的随访中，根据美国血液学会的推荐，由于已证实的疗效不足，研究者避免了对无症状患者进行常规CT扫描。建议治疗后2年内每3个月复查血常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶(LDH)和临床检查，对以纵隔或腹膜后病变为主的患者在初诊时进行胸部x线和超声检查。NCCN指南仍包括侵袭性淋巴瘤患者随访期间的监测CT扫描，但研究者仅在复发风险高的特定患者中使用这一方法。

　　复发或难治性疾病

　　对于一线治疗后pet持续阳性或新发淋巴结肿大的患者，研究者进行新的活检，以确认恶性肿瘤和之前的诊断。最近，两项随机临床试验表明，在一线治疗后1年内的复发性或难治性疾病患者中，car-t细胞制品优于自体干细胞移植，因此大大改变了这种情况下的治疗偏好。预计将于2023年底扩大现有的欧洲药品管理局(EMA)对这些药物的批准。此外，新的治疗性抗体(如polatuzumabvedotin联合苯达莫司汀、利妥昔单抗和tafasitamab联合来那度胺)已被批准用于这一情况，并且特别用于不适合自体干细胞移植或car-t细胞疗法的患者。在既往接受过大量治疗的患者中，双特异性抗体(如epcoritamab和glofitamab)也显示出令人印象深刻的总缓解率。对于这些药物和其他新药试验无法招募的患者，epcoritamab和glofitamab已经上市，研究者将它们用于临床试验之外的早期用药计划。

　　总结与前景

　　综上所述，基于随机试验的数据，研究者推荐CAR-T细胞用于适合这种强化治疗的患者的二线治疗。对于因合并症不符合纳入标准的患者，研究者倾向于polatuzumabvedotin联合苯达莫司汀(只要polatuzumabvedotin未纳入一线治疗)，以及利妥昔单抗或tafasitamab联合来那度胺联合来那度胺，而非姑息性化疗。

　　由于新药的出现及其在一线治疗中的进展，以及对DLBCL分子背景的持续研究，研究者期待在日常实践中进一步改善治疗。循环肿瘤DNA可以补充中期PET的预后作用，在治疗过程中识别低危和高危患者，帮助研究者指导治疗。目前已有几种新药改善了后期的治疗线，针对不同分子亚型的最佳治疗顺序或联合治疗可能会在正在进行的临床和转化研究中确定。

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