PHAROS研究（NCT03915951）是一项单臂、开放性标签、多中心二期临床实验，BRAF抑制剂康奈非尼（Encorafenib）联合MEK抑制剂比美替尼（Binimetinib）治疗BRAF600突变转移性NSCLC。康奈非尼450mg每天一次，比美替尼45mg每天二次，每28天一个疗程，直至肿瘤进展或无法耐受或其它原因。如果永久停用比美替尼，允许继续使用康奈非尼。如果永久停用康奈非尼，则同时停用比美替尼。

　　※患者基线特征

　　2019年6月4日至2022年6月2日，98例患者入组治疗，中位年龄70岁，88%白人，53%女性，30%无吸烟史，73%ECOGPS1分，97%肺腺癌，8%脑转移，初治患者59例，一线含铂化疗或联合免疫进展患者39例。

　　※临床疗效

　　初治组（n=59）:独立放射影像学评估（IRR）的客观缓解率75%，24周无进展率64%，中位随访时间18.2月，中位无进展时间和持续缓解时间仍未成熟，26例患者持续缓解已经一年及以上，7例患者持续缓解已经二年及以上。

　　二线治疗组（n=39）：独立放射影像学评估（IRR）的客观缓解率46%，24周无进展率41%，中位随访时间12.8月，中位持续缓解时间16.7月，中位无进展时间9.3月，6例患者持续缓解已经一年及以上，3例患者持续缓解已经二年及以上。

　　※安全性

　　常见的药物相关不良反应为恶心（所有级别50%，3级3%），腹泻（所有级别43%，3级4%），疲倦（所有级别32%，3级2%），呕吐（所有级别29%，3级1%），贫血（所有级别18%，3级3%），视力模糊（所有级别17%，3级1%），便秘（所有级别13%，3级以上0），ALT升高（所有级别12%，3级5%），AST升高（所有级别12%，3级7%），瘙痒（所有级别12%，3级以上0），肌酸激酶升高（所有级别11%，3级以上0），外周水肿（所有级别11%，3级以上0），腹痛（所有级别10%，3级以上0），脱发（所有级别10%，3级以上0），无力（所有级别10%，3级3%）和皮肤干燥（（所有级别10%，3级以上0）。

　　因不良反应，24%的患者减量，15%的患者永久停药。药物相关严重不良反应14%，常见的为结肠炎（3%）。4级不良反应3例（3%），结肠炎，弥散性血管内凝血，γ-谷氨酰转移酶升高和低钠血症。1例患者死于药物相关颅内出血。

　　※基因图谱

　　常见的共存基因为TP53(43%),SETD2(43%),SMAD4(21%),ATM(14%),MLL2(14%),CSF1R(14%),SMARCA4(14%)和CDKN2A(11%)，没有发现这些基因与临床疗效的相关性。

　　※讨论

　　PHAROS研究达到首要研究终点（ORR），康奈非尼联合比美替尼治疗BRAF600突变转移性NSCLC疗效持久，耐受性良好。

　　一项回顾性研究发现，免疫单药二线治疗BRAF600突变转移性NSCLC的客观有效率为24%，显著高于EGFR和ALK阳性患者，但BRAF600突变转移性NSCLC仍应优先选择靶向治疗。

　　康奈非尼联合比美替尼与达拉非尼联合曲美替尼的不良反应类型有较大差异，达拉非尼联合曲美替尼常见的不良反应为发热（56%），恶心（51%）和呕吐（41%），而康奈非尼联合比美替尼为恶心（50%），腹泻（43%）和疲倦（32%）。

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