乳腺癌是全球常见的癌症，其中超过70%为HR阳性乳腺癌，内分泌治疗是这部分患者的重要治疗手段。然而，许多晚期患者会对CDK4/6抑制剂和现有的内分泌疗法产生耐药性，导致其治疗选择有限。目前，HR+/HER2-转移性疾病患者的五年生存率仍仅为30%。

　　阿斯利康（AstraZeneca）今日宣布其药品capivasertib与Faslodex（fulvestrant，氟维司群）联用的新药申请（NDA）已获美国FDA接受并被授予优先审评资格，用于治疗在接受内分泌疗法后产生复发或疾病进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌。

　　根据新闻稿，capivasertib是在FDA的Orbis项目下审查的潜在“first-in-class”AKT抑制剂。FDA预计在2023年的第四季度完成审评。内分泌治疗耐药患者或将正式迎来一员猛将！

　　连续收割顶会+顶刊

　　CDK4/6抑制剂后时代新标杆？

　　此NDA的递交是基于在2022年SABCS大会上展示，并最近在医学顶刊《新英格兰医学杂志》在线发表的CAPItello-291临床3期试验数据。

　　CAPItello-291研究是一项全球、多中心、双盲、随机的III期临床试验，共纳入708例患者，旨在评估capivasertib+氟维司群（capivasertib组）对比安慰剂+氟维司群（安慰剂组）治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，这些患者在接受AI治疗期间或之后疾病复发或进展。研究允许患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗（至少51%），但既往未接受过SERD、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂或AKT抑制剂。

　　主要终点方面，在全体人群中，capivasertib组和安慰剂组的中位PFS分别为7.2个月和3.6个月，capivasertib+氟维司群将疾病进展或死亡风险降低了40%（HR=0.60；95CI：0.51-0.71，two-sidedP＜0.001）。

　　在AKT通路改变人群中，两组的中位PFS分别为7.3个月和3.1个月，capivasertib+氟维司群将疾病进展或死亡风险降低了50%（HR=0.50；95CI：0.38-0.65，two-sidedP＜0.001）。

　　探索性分析显示，在AKT通路未改变人群中（包括状态未知），两组的中位PFS分别为7.2个月和3.7个月，capivasertib+氟维司群将疾病进展或死亡风险降低了30%（HR=0.70；95CI：0.56-0.88）。

　　不论是否存在肝转移或既往接受过CDK4/6抑制剂治疗，capivasertib+氟维司群组的HR均有优势。

　　ORR方面，全体人群中capivasertib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的ORR分别为22.9%和12.2%；AKT通路改变人群中，两组的ORR分别为28.8%和9.7%，OS数据尚未成熟。

　　安全性方面，总体人群中，capivasertib组和安慰剂群组出现任何不良事件的比例分别为96.6%和82.3%；任何严重不良事件的比例分别为16.1%和8.0%；任何不良事件导致治疗中止的比例分别为13.0%和2.3%。常见不良反应包括腹泻、恶心、皮疹、疲劳、呕吐、头痛等。

　　“这些令人鼓舞的数据，显示capivasertib具有成为治疗激素受体阳性乳腺癌患者一项新的潜在’first-in-class’疗法的潜力。”阿斯利康的癌症研发执行副总裁SusanGalbraith博士说，“这些患者通常面临肿瘤进展，或是对现有激素疗法产生耐药的问题，对延长疗效新治疗选择的需求十分迫切。”

　　PI3K/AKT/PTEN布满荆棘

　　Capivasertib杀出血路

　　PI3K/AKT/PTEN信号通路作为细胞内重要的传导通路之一，在细胞内发挥着抑制细胞凋亡，促进细胞增殖的作用，与人类肿瘤的发生、发展密切相关。

　　约40%的雌激素受体阳性晚期乳腺癌患者携带PIK3CA基因的突变。另外，5-10%的晚期乳腺癌患者携带AKT1基因的激活突变，5-10%的患者携带有PTEN的失活突变。

　　对于处于PI3K/AKT/mTOR关键信号通路中心节点的AKT而言，由于PTEN缺失、AKT/PIK3CA突变或扩增等都会引起AKT信号通路的过度激活，导致肿瘤的发生和发展；近期研究更发现AKT激活与肿瘤治疗中的耐药性相关。AKT由此成为抗肿瘤治疗的研究热点，对HR+/HER2-乳腺癌而言也是极具潜力的新治疗策略。

　　但纵览AKT药物开发历程，一众巨头开发的AKT抑制剂“死的死，伤的伤”——或出售，或研发终止，如礼来的LY2780301、拜耳的BAY1125976等，在一定程度上也说明了新药研发的不确定性以及AKT信号通路的巨大复杂性和挑战性。因此，此时Capivasertib的成功更显珍贵——这意味着AKT靶点在经历了40多年的艰难探索后终于迎来曙光。

　　Capivasertib是一种高选择性口服小分子AKT抑制剂，能够高效地选择性抑制三种AKT亚型（AKT1/2/3）。它也是全球早期“杀入”临床III期开发并达到主要终点的AKT抑制剂。CAPItello-291研究的突破性成果，有望使Capivasertib成为CDK4/6抑制剂后标准治疗方案。

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