双靶联合探索晚期结直肠癌三线诊疗策略。

　　随着医学诊疗水平的进步，针对转移性结直肠癌（mCRC）患者的治疗手段也更加多样，除传统的放疗、化疗模式外，靶向与免疫治疗也给mCRC患者带来了更多、更好的治疗选择。同时，联合治疗探索模式也成为近年来的研究热点方向。2023年ASCO年会期间，由广东省中医院张海波教授团队领衔开展的一项西妥昔单抗+呋喹替尼治疗mCRC安全性和有效性I/Ⅱa期CEFRU研究以摘要形式公布。借此契机，医学界肿瘤频道特邀张海波、李勇两位教授结合上述研究数据，就mCRC三线治疗相关探索为广大临床医生进行研究解读及发表个人学术见解。

　　任重道远，晚期结直肠癌后线疗效仍有限

　　张海波教授介绍道：“结直肠癌是一组高度异质性肿瘤，其治疗模式从过去按照肿瘤部位划分，转变到目前主要依据分子分型划分。对于mCRC的总体诊疗策略，首先需要明确患者基因状态，如RAS、BRAF、微卫星不稳定（MSI）等，根据RAS、BRAF基因状态在一线、二线治疗中选择合适的大分子靶向药物，根据MSI状态选择是否可以选择免疫治疗。”

　　李勇教授表示：“目前三线治疗中选择相对有限，对于非HER2扩增、BRAFV600E突变、微卫星高度不稳定（MSI-H）等无法接受靶向/免疫治疗的mCRC患者，三线治疗主要以小分子抗血管生成药物呋喹替尼、瑞戈非尼及化疗药物TAS-102为主。而三线治疗的中位无进展生存期（mPFS）为3个月左右，客观缓解率（ORR）低于5%[1-3]，临床上仍存在着未被满足的临床诊疗需求，三线治疗疗效也亟需进一步提升。同时，这也是我们团队开展这项CEFRU研究初衷，以探索更有效的mCRC三线诊疗策略。”

　　独具匠心，双靶联合为求生存获益新可能

　　张海波教授谈到在三线治疗选择呋喹替尼联合西妥昔单抗的联合治疗探索：”其一是由于三线标准单药治疗疗效难以满足目前mCRC患者的生存需求；其二是在既往研究中，其他瘤种应用双靶联合治疗取得了不错的疗效，尤其是肺癌的治疗[4]；其三是在实际临床诊疗过程中，有一例mCRC患者在三线后使用了呋喹替尼联合西妥昔单抗治疗取得了一定的疗效，也为我们开展此项研究提供了一定契机，旨在探索呋喹替尼联合西妥昔单抗方案在mCRC三线及以上的疗效及安全性。”

　　关于呋喹替尼与西妥昔单抗联合用药的机制，从药物机制上看，VEGF和EGFR共享下游PI3K/AKT和RAS/RAF/ERK信号传导通路，因此靶向这两种途径的联合疗法可能具有协同增效的作用。但在既往CAIRO2研究[5]中，在贝伐珠单抗基础上联合抗EGFR单抗相较于不联合未能取得额外的临床获益且毒性增加。李勇教授表示：“在贝伐珠单抗基础上联合西妥昔单抗没有显示出额外疗效。一方面，可能与贝伐珠单抗主要作用于内皮细胞表面，无法进入胞内有关，而小分子抗血管生成药物可以进入细胞内；另一方面，可能也与贝伐珠单抗只抑制单一靶点有关，而呋喹替尼作为高度选择性的VEGFR-1、2及3抑制剂，在贝伐珠单抗耐药后能够全面阻断通路从而克服耐药。因此，我们设计开展了CEFRU研究。”

　　研究精析，呋喹替尼+西妥昔单抗DCR达80%

　　该项西妥昔单抗联合呋喹替尼治疗既往经治RAS/BRAFmCRC安全性和有效性的Ⅰ/Ⅱa期CEFRU研究[6]：

　　研究方法：该研究是一项开放标签Ⅰ/Ⅱa期研究，主要目的是确定Ⅰ期3+3剂量递增策略的推荐Ⅱ期剂量（RP2D）和Ⅱa期安全性、3/4级不良事件。次要目的包括ORR、mPFS和中位总生存期（mOS）。符合条件的患者被诊断为晚期RAS/BRAF野生型CRC，既往接受过至少两种标准治疗方案。排除既往使用过其他小分子抗血管生成药物的患者。计划纳入20例患者。

　　研究结果：2020年9月至2022年9月期间，共入组了21例患者，包括Ⅰ期研究阶段的7例患者。RP2D为呋喹替尼4mg（QD，d1-d21，Q4W）联合西妥昔单抗（500mg/m2，Q2W），17例患者接受上述剂量治疗。其中2例患者脱落（1例拒绝治疗，另1例为严重过敏反应）。15例患者被纳入有效性分析，16例患者被纳入安全性分析。左半mCRC占87.5%。68.8%的患者既往接受过西妥昔单抗治疗，75%的患者既往接受过贝伐珠单抗治疗。

　　安全性：整体治疗相关不良事件（TRAE）为75.0%，25.0%为3级以上。最常见的TRAE为痤疮样皮疹、低蛋白血症和皮肤干燥。其中1例患者因痤疮样皮疹降低了呋喹替尼剂量。

　　有效性：15例接受治疗的患者中，2例为疾病部分缓解（PR），10例为疾病稳定（SD），3例为疾病进展（PD）。疾病控制率（DCR）为80%，mPFS为128天（95%CI：49.7-206.3）。mOS为229天（95%CI：104.0-354.0）。

　　张海波与李勇教授均表示，从CEFRU研究结果可以看到呋喹替尼联合西妥昔单抗方案治疗mCRC显示出具有前景的疗效，从DCR、mPFS的结果来看，对于三线及以上的mCRC患者来说展示出了较好的疾病控制效果，mOS结果也取得了不错的生存获益。从安全性上看，未发现新的安全性信号，整体上药物安全性及耐受性良好。在不良反应的处理上，张海波教授分享到：“我们中心在处理皮疹这一不良反应积累了较为丰富的经验，进行相应对症处理后，患者情况好转，后续用药依从性良好。”

　　2023ASCO呋喹替尼安全性研究一览

　　张海波教授指出：“药物安全性是临床医生关注的重点，呋喹替尼在今年ASCO中也报道了数项安全性相关研究。一项是李进教授牵头的超过3000例大样本的真实世界Ⅳ期研究[7]，我所在的中心也参与了该项研究，研究结果显示真实世界中患者使用呋喹替尼的安全性与既往FRESCO、FRESCO-2注册临床研究所报道的一致。另一项是张俊教授牵头的纳入了70例接受呋喹替尼治疗mCRC患者真实世界研究[8]，研究结果提示接受呋喹替尼治疗的患者mPFS达4.8个月，且呋喹替尼的处方依从率达到95.91%，证实呋喹替尼在临床实际用药过程中，患者能够获得生存获益且药物耐受性及依从性良好。另外，此次ASCO中还公布了FRESCO-2研究中对于呋喹替尼特别关注的不良事件分析结果[9]，研究结果显示全球人群使用呋喹替尼并未出现新的安全性信号，常见不良反应包括高血压、手足综合征及甲状腺功能异常。”

　　砥砺前行，联合治疗模式未来值得更深探索

　　李勇教授表示，上述CEFRU研究中显示了呋喹替尼联合西妥昔单抗方案治疗mCRC取得了一定疗效，但目前仅为Ⅰ/Ⅱa期单臂研究，还有待后续进一步研究来确证该联合方案的疗效。目前该研究正在进行RAS突变及其他基因检测的分析，有待数据的进一步公布，以期筛选出更加精准的获益人群。另外希望后续能开展Ⅱ期随机对照研究，将呋喹替尼联合西妥昔单抗方案与呋喹替尼单药方案进行对照，以验证两药联合疗效是否超过单药。

　　对于后续三线治疗的探索有待联合治疗策略的进一步研究，包括CEFRU研究的双靶模式，还有化疗联合大分子靶向药物、小分子抗血管生成药物呋喹替尼联合化疗或免疫等不同药物的组合模式，期待能为mCRC三线及以上的患者带来更多治疗选择和生存获益。

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