5月31日，第27轮长征疑难肿瘤分子肿瘤专家委员会（MolecularTumorboard，MTB）在长征医院如期举行。MTB是一种多学科协作的模式，整合多样化的患者信息，从分子层面讨论晚期肿瘤患者的治疗问题。长征医院MTB会议由上海长征医院肿瘤科臧远胜主任团队领衔发起，以研讨疑难肿瘤患者治疗方案为特色，以提高疑难肿瘤患者治疗远期效果、为患者赢得生存获益为目标。本次MTB讨论的两个病例分别由临床专家焦晓栋教授和王湛教授带来，同时参与本次讨论的有分子生物学专家朱明骏博士、张丁博士以及众多肿瘤科临床医生。

　　案例一：

　　患者基本病情：

　　患者张某某，74岁，女；2020-01无明显诱因下出现咳嗽、咳痰，无发热、畏寒，无咯血、胸痛，无心慌、烧心，当时未予以重视，后症状未能缓解，遂于2020-06-20至外院就诊，行胸部CT增强示：左肺胸膜下见团块占位灶，大者位于左肺上叶，长径约为7.1cm。1、左肺MT，左侧胸膜转移考虑，纵膈及左腋前胸壁增大淋巴結。2、食管裂孔疝，食道下段管壁增厚伴增强，建议结合临床。胸水病理提示：(左)胸水涂片见少量淋巴细胞，未找见癌细胞。上腹部超声未见异常。予以抗炎、平喘等对症支持治疗。

　　排除禁忌，于2020-07-10至我院予以CT引导下肺占位穿刺活检；

　　病理结果(2020-07-15)：“左肺占位”穿刺活检：病变形态和酶标符合肺腺癌，部分肿瘤细胞呈(微)乳头状排列，请结合临床和影像；

　　免疫组化：CK7(+)，CK20(散在阳性)，CDX2(-)，SATB2(部分阳性)，TTF-1(+)，NapsinA(+)，Syn(-)，CgA(-)，CD56(-)，Ki-67(+，30%)。pMMR，1%<PD-L1<5%，EBER(-)，

　　基因检测(2020-07-19燃石，组织检测)，1、EGFRL858R突变，丰度25.69%；2、tTMB=15.95MSS；

　　鉴于患者基因检测提示EGFRL858R，于2020-07-21起行靶向治疗，具体为：安维汀400mgivgttd1，Q3W+易瑞沙250mg口服1/日；1月后复查CT见病灶明显缩小，疗效评价为PR。

　　2021-07-06行影像学评估示：对比前片疗效病灶较前进展，病情评估为PD，一线PFS:12m；

　　2021-07-08行液体活检示(ddPCR法，思泰得检测平台)：EGFRT790M突变；

　　2021-07-12行“奥希替尼80mg1/日”口服靶向治疗；1月后复查CT见病灶略有缩小，肿瘤标记物下降，疗效评价为SD。

　　2022-02-15因胸水增加，予以“奥希替尼80mg口服1/日+贝伐珠单抗400mg静滴1/日，q3w”治疗，期间当地影像学复查稳定；

　　2023-03-13出现治疗标记物升高，当地MRI提示脑转移，我院胸部CT见肺部病灶进展，肿瘤标记物升高；完善基因检测（血液），未见明显突变；二线PFS：20m；

　　2023-04-13行CT引导下肺穿刺活检送病理及基因。

　　诊断：肺恶性肿瘤左肺腺癌cT3N2M1(腋下淋巴结、脑)IV期ECOG2分

　　基因检测结果汇总

　　讨论问题

　　1.奥希替尼耐药后，检出BRAFV600E突变如何进行靶向治疗？

　　2.靶向治疗外的其他治疗方案？

　　分子生物学分析（分子生物学家朱明骏）：

　　1.奥希替尼耐药后检出BRAFV600E突变可尝试加用BRAFi±MEKi双靶联合治疗

　　BRAFV600E突变和KRAS突变都是导致奥希替尼耐药的原因之一，在奥希替尼二线治疗后分别占3%和2-8%1。根据信号通路上下游关系，通过EGFRi+BRAFi+MEKi三联策略可抑制奥希替尼治疗后BRAF获得性耐药机制2。

　　治疗方面，一项研究对MATCH-R队列的样本进行了WES、RNA测序以及单细胞核维度的NGS测序，在45例使用奥希替尼治疗进展的患者中，9例出现了第二个可靶向变异（包括2例BRAFV600E和1例KRASG12R）。对单细胞核的测序结果显示，4例患者的两种驱动变异同时存在于同一个癌细胞中。提示两种靶向治疗联合使用可能是实现临床效益的有效途径3。

　　基于NCI-MATCH、ROAR以及X2101等研究，2022年6月FDA加速批准达拉非尼（Tafinlar）联合曲美替尼（Mekinist）用于携带BRAFV600E突变、不可切除或转移性实体瘤的6岁及以上儿童和成人患者，包括NSCLC患者4。一项研究前瞻性纳入5例奥希替尼治疗失败后检出获得性BRAFV600E突变的患者，采用奥希替尼和BRAFi进行联合治疗，中位PFS为7.8个月，DCR为100%，2例患者PR。1例患者观察到3级皮疹。4例采用维莫非尼单药联合奥希替尼治疗的患者中，2例维莫非尼剂量减半。2例患者进展后均检出RAS突变5。另据报道，9例奥希替尼治疗后检出BRAFV600E患者采用D+T联合奥希替尼治疗的患者，ORR为55.5%，66.7%的患者PFS≥6个月6。

　　2.MEKi可兼顾抑制KRAS耐药突变

　　一项研究探索了携带EGFR19del敏感突变，经奥希替尼处理的2类KRAS耐药细胞系中的耐药机制：1.AZDR6(KRAS扩增)：阿法替尼+司美替尼可抑制ERK1/2和AKT磷酸化，司美替尼仅抑制ERK1/2磷酸化；2.AZDR9(KRASG13D)：仅司美替尼即可抑制ERK1/2和AKT磷酸化，在曲美替尼中表现出类似的结果7。另一项研究中在KRASG12V耐药细胞系中获得了进一步的结果：PC9-ffluc-KRASG12V：Trametinib单一疗法使细胞生长降低了50%，联合疗法显示出额外的疗效。奥希替尼仅部分抑制ERK磷酸化，而曲美替尼存在时该信号被强烈抑制。同时在小鼠LMC模型中发现，曲美替尼单药治疗无效，奥希替尼可抑制LMC进展3周，而奥希替尼+曲美替尼联合治疗可抑制LMC进展超过5周8。

　　3.驱动基因阳性晚期NSCLC接受免疫治疗尚存争议

　　单药治疗方面：一项Meta分析提示免疫单药二线治疗EGFR+无获益9。IMMUNOTARGET研究则提示相对于EGFR+，免疫单药后线治疗oncogenicdriver部分获益（KRASBRAF）10。对5项大规模临床研究进行荟萃分析发现，EGFR野生型的患者接受免疫检查点抑制剂治疗相比多西他赛化疗获益更多；EGFR突变的患者很难从ICI中获益11。

　　联合治疗领域：有报道显示，在免疫联合后线治疗领域，EGFR+可以获益12。免疫+化疗+抗血管生成后线治疗EGFR+NSCLC，既往PFS-TKI>10个月，疗效更佳13。IMpower150和ORIENT-31两项大型III期研究从一线和耐药后治疗的角度探索了EGFRmNSCLC的免疫联合治疗，结果显示EGFR突变患者更倾向从四药联合治疗中获益，相对于一线既往治疗史，EGFRTKI既往二线治疗史影响四药/三药方案的PFS获益，提示后线治疗PFS获益可能受到影响14-16。免疫联合化疗方面，Checkmate722提示EGFR-TKIs进展后，NIVO+化疗对EGFR-mutmNSCLC患者的PFS没有统计学意义上的改善；在EGFR敏感突变患者和既往经过一线EGFRTKI治疗的患者中，表现出了获益的趋势17。

　　耐药相关突变的特征与预后：KRAS突变与炎症性TME相关，具有高水平的促炎细胞因子和趋化因子、T细胞浸润和肿瘤免疫原性，导致对抗PD-(L)1抗体的良好临床反应。KRAS和BRAF中的一些致癌突变可以产生新的新抗原肽表位，并且在对ICIs治疗有反应的患者中反复发现18,19。BRAF突变免疫疗效更佳，与PD-L1高表达，TMB-H相关。KRAS突变亚型与免疫疗法的预后和预测作用存在异质性，PD-L11-50%和CDKN2A/B缺失共突变均与更差的预后相关20,21。

　　生物信息学专家（张丁博士）：

　　RAS除KRASG12C外暂无较好抑制剂直接抑制该靶点，以及同时抑制RAS/RAF/MEK信号通路。既往2020年WCLC案例报道提示，单用MEKi联合奥希替尼治疗病情发生进展，可能不足以抑制KRAS继发耐药突变。

　　临床团队分析和方案选择（焦晓栋教授）：

　　结合基因检测结果，患者2023年5月起使用奥希替尼联合达拉非尼与曲美替尼靶向治疗；目前治疗进行中，有待疗效评估。

　　其他临床专家观点：

　　秦保东教授：这个患者属于比较典型的EGFR-TKI耐药后使用奥希替尼治疗，检出BRAFV600E突变，基于MTB讨论和对MEK旁路激活的考虑，更多是考虑联合用药。结合既往报道的ORR和PFS数据6，可考虑使用奥希替尼结合抑制BRAF靶点的达拉非尼+曲美替尼联合治疗。另一个耐药机制KRAS的检出，临床前证据表明MEKi对该靶点有一定抑制作用，也侧面支持了双靶联合治疗策略。

　　段晓鹏教授：治疗方面支持三药联合策略：1、EGFR作为膜信号，下游除了MEK通路还有PI3K/AKT/mTOR信号通路，仅抑制下游MEK或BRAF，难以抑制肿瘤生长。2、在达拉非尼+曲美替尼的临床研究中，虽然ORR较高，后续出现NRG1介导的ERBB家族分子的激活，从而介导MEK抑制剂耐药，所以后续仍有可能产生EGFR介导的耐药，EGFRi有必要加入治疗方案中。3、KRAS在无直接靶向药情况下，可尝试使用MEKi进行抑制。整体策略可参考结肠癌中EGFR单抗联合比美替尼和康奈非尼的治疗组合，任意两药组合疗效亦有限。EGFRi除奥希替尼外，可考虑换成一二代减少副作用。

　　王湛教授：D+T治疗BRAFV600E获批的是泛癌种适应症，肠癌中MEK所占权重不强，主要是EGFR单抗和BRAFi。但是其他癌种，如肺癌、胆管癌等，D+T是主流选择，说明瘤种之间存在异质性。EGFR靶点需要继续压制，RAS方面，MEK抑制剂间接抑制，如果继续加入RAS相关抑制剂，可能增加不良反应。

　　臧教授总结：

　　1.EGFR-TKI耐药后产生的新增可靶向耐药突变应在原有策略基础上进行联合靶向治疗

　　该患者携带EGFR突变看似简单，其实是一个非常好的体现精准治疗的病例。长征医院肿瘤科对EGFR已经开展了很多研究，18年焦晓栋教授在lungcancer发表文章，发现TP53基因不同突变位点产生不同预后影响，颠覆了既往TP53表达均与不良预后相关的观点22。去年秦保东教授发现在EGFRL858R人群中，既往有吸烟史加入抗血管生成治疗可显著改善疗效23，已获得众多同行引用。从EGFRTKI耐药来讲，三代TKI可抑制T790M突变，而MET在获得耐药后可达到30%以上比例，研究开展的很多，都共同表明EGFR突变后产生可靶向耐药突变时，不应停用原有EGFR-TKI，而是加用新的针对该靶点的药物。因此，结合BRAFi和MEKi的三药联合治疗是基本的治疗方式。但是加入抗血管生成能否获益，目前还缺乏证据，暂不推荐。

　　2.临床医生需要在理解信号通路理念上选择治疗方案

　　RAS/RAF/MEK/ERK等是经典的信号通路，通过研究信号通路图可以发现，MEK位于RAF的下游，初治情况下MEK突变频率不高，当对RAF进行抑制后，MEK易产生耐药突变，促进信号通路激活，因此MEK的抑制是一类预防性措施。不同癌种中信号通路的激活倾向不同，比如在肠癌中，抑制RAF可能导致EGFR的激活；而在肺癌中，虽然初始使用BRAFi和MEKi的数据不足，是否会导致EGFR的扩增尚不清楚，但仍有一定可能性对EGFR产生反馈调节。因此该患者在后线进展后可通过基因检测进一步探索其耐药机制，有一定临床研究价值。针对患者的RAS突变，该靶点不是KRASG12C，无直接可靶向药物，需要MEKi间接抑制，在缺乏高效靶向抑制剂的基础上，不建议在三药联合基础上进一步对RAS加以抑制。

　　3.免疫治疗可作为后续治疗进展后的治疗方案

　　在原有治疗基础上加入免疫有很大障碍：与肠癌不同的是，肺癌中发现，患者使用EGFR-TKI后重新改换免疫治疗要求不少于2周的洗脱期，如果少于2周会有皮疹等不良反应出现。由于EGFR-TKI基于现有研究证据需要保留，因此加入免疫治疗不适用于本案例患者。

　　靶向治疗优先于免疫治疗：在存在可靶向靶点的情况下，应优先考虑靶向治疗，尽管在泛癌种研究中发现BRAF突变对于免疫治疗相对友好，但仍然不建议将免疫治疗提升到靶向治疗之上。既往我科BRAFV600E黑色素瘤案例采用免疫控制不佳，病情进展，采用达拉非尼+曲美替尼治疗，减量控制至今，达到临床CR。

　　后续耐药进展可加入免疫：虽然在IMpower150和ORIENT-31研究中都未公开BRAFV600E突变的数据，但是基于人群分布我们可以推断存在一定比例的BRAF突变患者，因此在现有方案进展后可考虑ORIENT-31四药联合方案进行治疗。

　　案例二

　　患者基本病情：

　　患者男，90岁，因反复科室半年，发现肺占位半月入院。

　　现病史:患者于2022年11月无明显诱因出现咳嗽咳痰，无发热，就诊于当地医院予抗生素及支持治疗，症状无明显缓解，12月患者新型冠状病毒感染康复后，出现气急纳差乏力，后于2023年1月就诊于当地中心医院，予莫西沙星+哌拉西林他唑巴坦、头孢噻肟抗感染、对症支持治疗，症状无明显缓解。

　　否认手术史、饮酒史、糖尿病史、冠心病史、结核肝炎等传染病史。有吸烟史，戒烟30年。高血压史，最高170/90mmHg，平素口服氨氯地平、美托洛尔。

　　肿瘤标志物提示：CEA58.98ug/L、CA19-91207U/ml、CA125545.30U/ml。

　　PET-CT（2020-04-26）：左肺下叶后基地段胸膜下肿块伴邻近胸膜广泛增厚，FDG摄取增高，SUVmax=5.8，考虑恶性，左下肺门11区和纵隔7区FDG代谢轻度升高，考虑淋巴结转移可能。

　　免疫组化结果：胸水细胞块：CKpan（+），Vimentin（-），Calretinin（-），CK7（+），TTF-1（+），NapsinA(-)，Ki-67(+，10%)，WT1(-)，CEA(+)，MUC-5AC(-)，Villin(+)，CDX2(-)，Syn(-)，CgA(-)，CD56(-)，cerbB-2(2+)，EGFR(-)，PCMTD2(-)，NapsinA(-)，TTF-1(+)，PAX-8(-)，TG(-)，CK20(-)，SATB2(-)，AB(+)/PAS(-)，PD-L1表达（22C3）TPS<1%，CPS<1。

　　HER2FISH检测：HER2/Cell=10.85，CEP17/Cell=5.65，检测结果为阳性。

　　为进一步诊治，来我院就诊，门诊以肺占位收入院。患者自患病以来，精神状态一般，体重无明显变化，饮食正常，大、小便正常，睡眠较差。

　　基因检测结果：

　　患者于2023-01-20接受了思路迪诊断的“OK伴侣无创版Panel”（733个基因）检测，发现可能具有临床意义的体细胞突变包括TERT，HER2，TP53，APC，ARID1A和JAK1；微卫星稳定（MSS），血液肿瘤突变负荷（bTMB）结果为10.07Muts/Mb，数值低于内部数据库21%的肺腺癌患者。

　　讨论问题：

　　1、患者胸水免疫组化HER2+，FISH阳性，但是血液基因检测没有检测到HER2扩增。如何解释这种差异？针对这三种检测结果如何判断HER2状态？

　　2、非小细胞肺癌中靶向HER2治疗方案临床研究进展如何？

　　3、患者bTMB=10.07Muts/Mb，免疫治疗如何解读？

　　分子生物学分析（张丁博士）：

　　1.免疫组化HER22+需多平台验证，NGS检测HER2扩增可能受多种因素影响

　　关于非小细胞肺癌（NSCLC）中HER2变异，文献显示HER蛋白过表达约占15.4%，HER2扩增约占1.7%，HER2突变约占2-4%，HER2p.L755P占HER2突变人群的1.9%。内部数据显示，NSCLC中HER2扩增：0.9%，HER2突变：5.6%，HER2p.L755P：0.1%。通过以上数据我们发现，该患者的HER2p.L755P在NSCLC的发生比例极低，并且不位于NSCLCHER2突变常见的20外显子突变，具有讨论意义。患者胸水免疫组化HER2+，FISH阳性，但是血液基因检测未检测到HER2扩增，经过再次复核报告，发现检测结果无问题，未检测到HER2基因扩增，考虑认为检测结果不一致受采样时间、组织样本来源、肿瘤含量、肿瘤异质性和检测方法的灵敏度等因素影响。对于HER2扩增、过表达的检测规范和相互验证，ESMO专家组发布的《非小细胞肺癌HER2检测专家共识》推荐使用荧光原位杂交技术（FISH）检测NSCLC的HER2扩增。但在目前的临床实践中，NGS也是一种常用的检测NSCLC中HER2扩增的方法。虽然HER2蛋白表达在NSCLC的临床实践并不常规检测，专家共识推荐免疫组织化学（IHC）作为检测HER2表达的标准方法。该共识同时指出，NSCLC中HER2扩增和过表达之间无明显相关性。HER2IHC（2+）与FISH检测HER2扩增的一致率为9.1%，远低于HER2IHC（0/1+）与FISH检测HER2扩增的一致率（97.5%）。无论是FISH阳性患者检测的IHC（2+）水平，还是IHC(2+)的患者检测的FISH阳性，比例均较低。在此情况下，共识建议HER2IHC2+的NSCLC患者无需一定有FISH结果确认，即HER2IHC（2+）被认为HER2阳性24。《中国非小细胞肺癌HER2基因变异临床诊疗实践专家共识》则认为必要时HER2IHC2+应进行多平台检测，以获得互补和经验证的结果25。

　　本患者未检出HER2基因扩增还有可能的原因是基于外周血ctDNA检测基因拷贝数变异（CNV）检出率不高。一项研究比较了胸水沉渣、胸水上清和外周血ctDNA检测CNV的检出率，63例肺癌患者的胸水上清、细胞沉渣、组织及外周血4种样本的基因图谱经分析，64个CNV中20个（31%）在胸水上清中鉴定出来，而只有9种（14%）在胸水沉渣中鉴定出来，3种（5%）在血浆中鉴定出来26。

　　此外，另一种未检出HER2扩增的原因可能是HER2扩增和HER2突变共存的比例本身较低。多项研究及数据库数据表明既有HER2扩增又有HER2突变的肺癌患者的比例在1-9%。因此，除了组织样本来源、肿瘤含量、肿瘤异质性和检测方法等原因，基因变异的共存互斥现象也是值得考虑的因素之一。

　　2.NSCLC中靶向HER2的临床研究取得了多项进展

　　NSCLC中靶向HER2的临床研究取得了多项进展。大分子药物包括T-Dxd（DS-8201）、T-DM1和曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗等。

　　对于HER2扩增或过表达，患者接受T-Dxd（DS-8201）和T-DM1的ORR较高，但从数据上显示似乎接受T-Dxd（DS-8201）的患者具有更长的PFS。小分子药物包括阿法替尼、吡咯替尼和达可替尼等，其中吡咯替尼在HER2突变或扩增的患者中显示出了明显的优势。HER2扩增的27名NSCLC患者接受吡咯替尼二线治疗的ORR为22.2%，DCR为81.5%，6个月PFS率为51.9%，中位PFS为6.3个月，中位OS为12.5个月。另外，有22%的患者接受了吡咯替尼一线治疗，患者的mPFS为12.4个月27。

　　对于HER2突变，一项前瞻性、多中心、单臂研究显示DS-8201治疗的ORR为55%，中位持续缓解时间为9.3个月，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月。该研究中1例与本案例HER2变异位点相同的HER2L755P,HER2IHC3+而FISH阴性的患者后线经DS-8201治疗后达影像学部分缓解；另1例HER2L755P,HER2IHC2+,FISH结果不明的患者后线经DS-8201治疗达影像学疾病稳定状态28。

　　两项多中心回顾性研究分析了经免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗的BRAF突变、HER2突变、MET突变或RET融合等驱动基因突变的NSCLC的临床特征29.30。结果显示经ICI单药治疗HER2突变的NSCLC患者的ORR为7%-27%，中位PFS为2.2-2.5个月，6个月PFS率为22.7%-33.3%，12个月的PFS率为13.6%-22.9%。另一项研究将接受免疫联合化疗与接受其他治疗方案的HER2突变NSCLC患者相比，中位PFS没有统计学显著差异。由此可见，HER2突变并不是免疫治疗的绝对禁忌人群，可考虑给予尝试。

　　HER2扩增的肺腺癌患者具有更高的免疫原性。一项研究整合了HER2变异乳腺癌、胃癌、肺腺癌的288名患者的公共数据库（发现集）和内部数据（验证集）。基因组数据用于识别体细胞突变、拷贝数变异，并计算TMB和MSI评分。进行RNA测序以估计免疫基因特征和肿瘤浸润免疫细胞群的含量。与HER2扩增的乳腺癌和胃癌相比，HER2扩增的肺腺癌患者具有更高的免疫原性，主要表现为高PD-L1表达和TMB，标本中具有更高的CD8+TIL密度和更低的FOXP3+TIL密度31。目前有两项免疫治疗联合抗体偶联药物（ADC）的国外临床研究正在进行（NCT04686305，NCT04042701）。国内也正开展针对HER2突变和/或扩增的NSCLC患者的新药研究（CTR20211750）。

　　3.该患者的检测报告也提示了免疫治疗获益的可能性

　　本案例患者bTMB=10.07Muts/Mb，提示ICI获益的可能性。2019年JAMAOncology发表的研究显示，50例接受PD-1/PD-L1单抗单药治疗的晚期NSCLC患者采用bTMB≥6定义为bTMB-H时，免疫治疗的ORR及PFS较bTMB-L患者显著改善32。2020年JournalofThoracicOncology发表的研究在此基础上提出LAF-bTMB，高LAF-bTMB进一步可提示接受免疫治疗患者的OS获益33。

　　除了bTMB，ARID1A突变是潜在免疫治疗疗效正相关标记物。一项研究利用公共数据评估了ARID1A突变在超过40,000例多种癌症类型中的流行率和及其对癌症ICI治疗结局的预测价值。结果发现，具有ARID1A突变的患者的TMB显著高于野生型的患者（9vs4个突变/Mb，P<0.0001）。具有ARID1A突变晚期肿瘤患者在ICI治疗队列中的总生存期显著延长（28vs18个月，p=0.0092）34。

　　临床团队分析和方案选择及评价（临床专家王湛教授）：

　　该患者存在HER2突变，根据指南一线推荐仍离不开化疗，失败后可考虑抗HER2的靶向治疗。患者属于一线治疗，因身体状态相对较差，故与家属沟通后用了维迪西妥单抗，治疗近2个月后尽管患者的胸水颜色变淡，胸水量减少，但后期因高龄、感染、心功能衰竭、营养不良等因素，患者未能继续接受治疗，最后多脏器功能衰竭死亡。尽管我们抱憾未能进行后续治疗，但本案例是一个很好的教学案例。随着更多HER2靶向药物上市，临床诊疗中的真实疗效数据也值得进一步对比。

　　其他临床专家观点：

　　焦晓栋教授：以前在HER2靶向治疗在乳腺癌和胃癌比较常见，且主要看扩增。既往我们在肺癌主要看HER2的20号外显子插入突变，从展示的数据来看，既往对于抗HER2大分子应用不多，以前我们有一例携带HER2的20号外显子插入突变的肺癌患者用了吡咯替尼，PFS不到1年，后续用了DS-8201，还有一例患者目前在等DS-8201上市。因此个人认为吡咯替尼在HER2突变的肺癌患者中似乎有效，但PFS在个人感受并不够长，可能联合抗血管治疗会有更好疗效。该案例让我对HER2变异肺癌患者的诊疗有了更多的理解。

　　臧教授总结：

　　1.MTB不仅是一个临床诊疗的平台，同时也是一个科研的平台以及一个教学的平台

　　本案例可归为一个很好的教学病例。从该病例开始引导，到几个指南不同检测方法的对比和HER2变异在NSCLC领域相关进展，我们更加明确了肺癌中HER2突变和扩增的检测方法学比较、药物疗效数据和临床研究进展。通过学习同行的研究，汇总各个研究的关键结果，从而提高科室的整体学术水平。此外，本案例也提到了诸如ARID1A可能是免疫治疗的正向因素等容易被临床忽略的基因，这提示了我们利用科室现有的分子检测数据进行数据挖掘也有助于我们更深刻的认识疾病的发展与精准治疗。

　　2.关于肺癌中HER2扩增和过表达的一致性研究需要更多探索

　　目前来看，HER2扩增和过表达的关系目前还未看到很强的一致性，可能受到标本类型、采样时间和肿瘤异质性等影响。已报道关于肺癌中MET扩增和过表达也未见很高的一致性。未来希望能对采样时间、样本来源、不同的取样方法等层面进一步做HER2扩增与过表达异质性的探索。

　　3.吡咯替尼可应用于HER2扩增和突变的NSCLC患者，联合抗血管治疗或改善疗效

　　本案例针对HER2扩增或突变的多种药物的疗效做了总结归纳。从数据看，吡咯替尼在HER2的20号外显子插入突变有较好疗效，其联合抗血管药物也提高了一部分患者的客观缓解率。既往由于药物可及性的原因，DS-8201未作为临床优先考虑的药物。但随着DS-8201上市在即，未来HER2变异的肺癌患者靶向用药将更为丰富，排兵布阵也更加明朗。

　　4.TMB在肺癌中免疫治疗的作用不可忽视

　　王洁教授课题组与思路迪诊断合作的bTMB和LAF-bTMB的两篇文章，通过独家算法区分患者免疫治疗的PFS和OS。这些数据对临床应用免疫治疗提供了重要的参考。

　　会议总结：

　　本次MTB研讨会共讨论了两个值得临床思考的案例，案例一为一例经奥希替尼治疗进展后检出BRAFV600E突变的肺癌患者，多线治疗后通过NGS检测，创新性运用达拉非尼联合曲美替尼进行治疗，有望较好的抑制继发耐药突变，也通过MTB讨论进一步明确了这一少见耐药机制中的后续治疗方案；案例二是一个携带HER2突变的胃癌患者，是一个很好的教学案例，通过大量文献复习和深入讨论也体现了长征医院疑难肿瘤MTB团队教学相长的学习氛围和专注诊疗的仁爱匠心。

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