6月21日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网新公示，拟将科伦药业靶向TROP-2的抗体偶联药物（ADC）SKB264纳入突破性治疗品种，适应症为既往接受过至少二线系统化疗的局部晚期或转移性激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的乳腺癌患者。

　　突破性治疗认定是为了加快开发针对严重疾病、且已在初步临床试验中显示疗效或安全性显著优于现有治疗手段的新药而设计的。为何这款靶向TROP-2的抗体偶联药物（ADC）能被CDE“青睐有加”呢？这又将为乳腺癌患者带来怎么样的获益？我们今天就来了解一下~

　　或将服务乳腺癌“患者群”

　　根据国际癌症研究机构（IARC）全球新癌症负担数据，2020年，全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过肺癌成为全球发病率较高的癌种。在中国，每年新发乳腺癌病例约为42万例，严重威胁民众健康。根据分子分型的不同，乳腺癌可以分为三个主要的亚型，即HR+/HER2-乳腺癌（约占所有乳腺癌的70%）、HER2+乳腺癌（约占15-20%）、三阴乳腺癌（约占15%）。对于HR+/HER2-乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂为主要治疗方案，但其耐药后治疗选择有限，仍以化疗为主，既往接受过2线或3线化疗的患者,中位生存期不到2年,存在巨大的未被满足的临床需求。作为覆盖群体最为庞大的HR+/HER2-亚型，每一次治疗突破无疑意味着将有成千上万患者的命运可能被改写。

　　TROP-2全称为人滋养细胞表面抗原。研究发现，TROP-2在各种人类上皮癌中高度表达，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。TROP-2的过表达在肿瘤生长过程中起着关键作用。此外，在乳腺癌等几种癌症中，TROP-2的高表达还被发现与更具侵袭性的疾病和预后不良相关。这些特点使得TROP-2成为了抗癌药物开发的潜力靶点之一。

　　“先行者”一往无前：戈沙妥珠单抗

　　“先行者”——全球TROP2ADC戈沙妥珠单抗（Sacituzumabgovitecan，Trodelvy，SG）继ASCENT研究开创了ADC药物治疗三阴性乳腺癌的先河，在今年2月再获FDA批准用于治疗HR+/HER2-的不可切除或转移性乳腺癌，这些患者曾接受过内分泌疗法与额外至少2线系统性治疗。SG此次获批极大地拓展了应用范围，全赖其在TROPiCS-02研究的亮眼表现。

　　TROPiCS-02研究是一项全球、多中心、开放标签的III期研究，543例患者按1：1的比例随机分组，接受SG（第1、8天静脉注射，10mg/kg，周期为21天）或医生选择治疗（TPC，艾立布林、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨），直到疾病进展或出现不可接受的毒性。这些HR+/HER2-MBC患者曾接受内分泌治疗、CDK4/6抑制剂和2-4线化疗的方案。

　　主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）和缓解持续时间（DOR），以及安全性、耐受性等。

　　在2022年ASCO会议上公布的PFS结果显示，SG较TPC显著延长PFS，两组中位PFS为5.5vs4.0个月（HR=0.66，P=0.0003）。在所有标志性时间点存活且无进展的患者比例均较高，SG治疗组1年无进展的患者比例是TPC治疗组的3倍（21%vs7%）。

　　在2023年ASCO会议上公布的最终OS分析也证实了在经过预处理的内分泌耐药HR+/HER2-mBC患者中，SG优于单药CT具有临床意义的OS益处（中位OS，14.5vs11.2个月；HR，0.79[95%CI，0.65-0.95])。

　　“后来者”能否居上？SKB264

　　今日主角——SKB264是由科伦博泰研发的一款靶向TROP2的创新ADC，由靶向TROP-2的人源化单克隆抗体、可酶促裂解的Linker连接着新型拓扑异构酶I抑制剂组合而成。该产品采用专有毒素-连接子策略（Kthiol设计策略），该策略通过将新型不可逆的抗体偶联技术、pH敏感毒素释放机制和均匀加载DAR7.4的中等活性毒素（新型拓扑异构酶I抑制剂）相结合，实现了ADC安全性和有效性的优化平衡。SKB264于2020年4月在国内获批临床，是首家获批IND的国产TROP2ADC。研发进展也是飞速，2022年就首次启动III期临床。

　　SKB264此次被“点兵”也并非首次，此前其针对三阴性乳腺癌和EGFR突变非小细胞肺癌的适应症已经被CDE纳入突破性治疗品种。

　　据在2022年SABCS上公布的用于局部晚期或转移性TNBC的II期拓展研究的新疗效和安全性数据，经过中位随访12.8个月，在55例可进行疗效评估的患者（4mg/kg组21例，5mg/kg组34例）中，确认的ORR为40%，DCR为80%，其中TROP2高表达患者确认的ORR为55.2%，TROP2高表达5mg/kg剂量组确认的ORR高达62.5%。中位DoR为11.5个月，中位PFS为5.7个月，中位OS为14.6个月，12个月OS率为66.4%。研究数据表明，在经过多线治疗的转移性TNBC患者中，SKB264治疗展示出卓有前景的疗效和可控的安全性。

　　前有SG摸着石头过河，SKB264摸着SG过河的同时也积极开发自身特点与优势。成为在TNBC、EGFR突变NSCLC等领域率先开启多项III期临床开发的国产TROP2ADC后，SKB264与KL-A167(塔戈利单抗\抗PD-L1单抗)、帕博利珠单抗(Keytruda\抗PD-1单抗)、奥希替尼等药物正在进行广泛的联合用药临床探索。

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