约1/3的非小细胞肺癌(NSCLC)患者初诊时为Ⅲ期，该患者群体的5年生存率为13-36%。PACIFIC研究显示，在标准的同步放化疗基础上，联合免疫维持治疗，可显著改善不可手术Ⅲ期NSCLC患者的预后，其5年生存数据显示，接受免疫治疗的患者5年总生存(OS)率可达42.9%。但亚组分析提示，伴EGFR突变的Ⅲ期NSCLC患者可能并不能从免疫维持治疗中获益。EGFR-TKIs在EGFR突变阳性晚期NSCLC中疗效优异，针对Ⅲ期不可切除EGFR突变阳性NSCLC，EGFR-TKIs能否在放化疗基础上锦上添花?

　　EGFR突变Ⅲ期不可切除NSCLC靶向治疗探索

　　约10%的局部晚期NSCLC患者携带EGFR突变。在免疫治疗成功向Ⅲ期NSCLC新辅助、辅助治疗渗透时，这类患者可能无法从免疫治疗中获益。将EGFR-TKIs引入局部晚期NSCLC的治疗以改善预后，具有实际临床意义。

　　靶向治疗联合放疗的理论可行性

　　临床前研究显示：EGFR-TKI联合放疗可产生协同效应。Yu等的研究发现，三代EGFR-TKI可阻断放射诱导的DNA双链断裂损伤(DSB)修复。Ma等发现三代EGFR-TKI可通过延缓放射后的DNA损伤修复、通过EGFR通路介导细胞凋亡，增加放疗敏感性。

　　但早期临床研究却屡屡碰壁，为该方案蒙上阴影。

　　SWOG S0023研究显示：在非选择性人群，同步放化疗(CRT)序贯吉非替尼治疗不可手术Ⅲ期NSCLC，较安慰剂组无获益。CALGB 30106研究显示，CRT+吉非替尼治疗伴EGFR突变、不可手术Ⅲ期NSCLC疗效未达预期。

　　上述研究警示：对EGFR突变Ⅲ期NSCLC患者，EGFR-TKI以何种具体方式联用合放化疗，需要精心设计的临床研究进行探索。

　　EGFR-TKI诱导治疗序贯同步放化疗

　　Aredo JV等的研究纳入6例EGFR突变、不可切除局部晚期NSCLC患者，行EGFR-TKI诱导治疗后，序贯同步放化疗(cCRT)，展现出生存获益的潜力。

　　EGFR-TKI诱导治疗序贯cCRT的前瞻性研究(LOGIK0902/OLCSG0905)纳入20例Ⅲ期不可切除、EGFR突变NSCLC患者，接受吉非替尼单药诱导治疗(8周)，随后无进展的患者接受多西他赛+顺铂(d1、8、29、36)化疗，联合同步放疗(60Gy)。结果显示，客观缓解率(ORR)达到85.0%，1年无进展生存(PFS)率为58.1%，2年PFS率为36.9%。此外，2年OS率达到90.0%，较接受标准CRT的患者更佳(45-60%)，2年PFS也显示出优势。

　　但文章作者分析指出，2年的高OS率，可能与复发后使用EGFR-TKI再治疗相关，吉非替尼诱导治疗对治愈率的影响有限。为达成更高的治愈率，究竟如何联用EGFR-TKI与CRT十分关键，包括探索TKI介入的时机、优选哪一代EGFR-TKI等。

　　EGFR-TKI联合放疗值得进一步研究

　　RECEL研究探索了厄洛替尼同步放疗+厄洛替尼维持治疗2年，对比cCRT，治疗Ⅲ期不可切除、EGFR19del/L858R突变NSCLC的疗效，结果显示靶向治疗组显著改善了中位PFS(27.9 VS 6.4个月)。

　　Xu K等的研究纳入20例Ⅲ期不可切除EGFR突变NSCLC，接受RT+同步EGFR-TKI联合治疗，结果显示，中位PFS和中位OS分别为27.9、49.7个月。

　　WJOG6911L研究探索了携EGFR突变(exon19 del/exon21 L858R突变)、未经化疗的不可切除局部晚期NSCLC患者(n=27)可否从吉非替尼+同步放疗(64Gy/32f)中获益。结果显示，2年PFS率为29.6%，ORR为81.5%，中位PFS为18.6个月，中位OS为61.1个月。

　　上述研究展现出TKIs联合放疗治疗Ⅲ期不可切除、EGFR突变NSCLC的潜力，这一策略值得进一步研究。

　　三代EGFR-TKI的探索备受瞩目

　　上述WJOG6911L研究中，约半数患者以单发脑转移作为初始复发病灶。Kim H等研究也发现，EGFR突变Ⅲ期NSCLC患者接受同步放化疗后，相较EGFR野生型，前者发生脑转移的风险更高。

　　鉴于三代EGFR-TKI较一代拥有更高的颅内活性，有理由认为三代TKI可改善这一局面，并创造更佳的研究数据。

　　三代EGFR-TKI治疗Ⅲ期不可切除、EGFR突变NSCLC的探索备受瞩目，正在进行中的研究包括3期LAURA研究[(放化疗+奥希替尼维持治疗)、3期PLATINUM研究(放化疗+lazertinib维持治疗)以及2期NCT04636593研究(阿美替尼诱导序贯靶向+同步放疗 VS 阿美替尼+同步放疗)等。

　　EGFR-TKI联合放疗是否增加放射性肺炎的风险?

　　对于不可切除Ⅲ期NSCLC，联用EGFR-TKI与放疗，可能增加放射性肺炎的发生率。既往研究显示，一代EGFR-TKI联合放疗，放射性肺炎的发生率高达40%，≥3级肺炎发生率为20%。奥希替尼联合胸部放疗，也可能增加放射性肺炎的风险。

　　严谨评估EGFR-TKI+放疗联合方案的安全性十分重要。

　　Mu F等的研究对比了一代/二代/三代EGFR-TKI联合胸部放疗，诱发放射性肺炎的风险，结果显示：三组发生放射性肺炎的概率分别为33%、58%、36%。其中，≥3级放射性肺炎的发生率分别为14%、28%、12%。研究认为，一代、三代TKI联合放疗致放射性肺炎的风险较二代TKI可能更小一些。

　　而在TKI使用时机上，Jia W等研究发现，≥2级放射性肺炎在胸部放疗合并同步使用一代TKI的患者中发生率更高，避免或减少重叠(同步)使用，可能有助于降低放射性肺炎的发生风险。

　　结语

　　为将EGFR-TKIs引入EGFR突变Ⅲ期不可切除NSCLC的治疗策略，诸多研究进行了差异化的探索，在EGFR-TKIs联合放疗±化疗形成的不同组合方案中，EGFR-TKIs扮演了不同的角色(诱导治疗、维持治疗等)。这些研究结果将帮助我们明确EGFR-TKIs在EGFR突变Ⅲ期不可切除NSCLC中的价值以及“timing”，期待能够填补这类患者靶向治疗的空白。

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