刚刚结束的第59届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会以及第28届欧洲血液学会(EHA)年会上，来自罗特西普的COMMANDS研究结果以重磅之姿呈现，继BELIEVE研究证实β-地中海贫血患者获益于罗特西普治疗后，再次证实较低危骨髓增生异常肿瘤(即，骨髓增生异常综合征，简称MDS)患者亦可获益于罗特西普一线治疗，使得治疗需求一直未能得到满足的较低危MDS患者有了新的治疗选择。记者特别采访了浙江大学附属第一医院血液科执行主任佟红艳教授，请她详细介绍COMMANDS研究以及该研究展示出的罗特西普一线治疗较低危MDS的优势，同时分析了罗特西普对未来临床实践可能产生的影响。

　　横空出世填补未满足的临床需求

　　MDS是造血干细胞的克隆性疾病。中国MDS的发病率约为1.5/10万，其中77%属于较低危类型。佟红艳教授表示，较低危MDS患者的主要临床表现是慢性贫血，输血依赖是这类患者面临的严峻问题，因为相较于非输血依赖患者，其合并症(心血管事件、呼吸困难、感染等)发生率更高，死亡风险增加超过50%，心血管疾病是主要死亡原因。

　　较低危MDS患者的治疗目标[8-10]是减少输血依赖，提升生活质量，改善生存并延迟向急性髓系白血病转化。红细胞生成刺激剂(ESA)是目前较为公认的治疗较低危MDS贫血的标准一线药物，但其疗效和持续时间有限，仅三分之一患者存在治疗应答，且中位应答持续时间仅6-18个月[11-13]。

　　佟红艳教授认为，ESA治疗无效患者的进一步治疗选择极为有限，长期输血并祛铁治疗虽然可部分解决这一难题，但血源紧张导致无法按需输血，输血增加感染风险等问题导致患者依从性差，这些无法彻底解决的问题，导致贫血纠正不理想，进而严重影响患者生活质量与预后[10，14]，因此亟需更有效且疗效更持久的治疗药物以改善目前窘境。罗特西普的问世以及COMMANDS研究结果[15，16]的公布，无疑为较低危MDS患者的贫血治疗提供了新的武器。

　　COMMANDS研究证实罗特西普高效持久，普适安全

　　COMMANDS研究是一项开放标签、随机III期研究，纳入的是输血依赖且未接受过ESA治疗的IRSS-R定义的极低危、低危及中危MDS患者，旨在比较罗特西普和ESA促红素治疗的疗效和安全性。研究的主要终点是前24周内，摆脱红细胞输注(RBC-TI)≥12周同时平均血红蛋白(Hb)增加≥1.5g/dL的患者比例;关键次要终点包括前24周内获得血液学改善-红系应答(HI-E)≥8周、RBC-TI24周和RBC-TI≥12周的患者比例。

　　减少输血依赖，提升血红蛋白，疗效有力

　　COMMANDS研究[15]中罗特西普组可评估患者147例，促红素组可评估患者154例，中位治疗持续时间分别为41.6周和27周。治疗的前24周内，罗特西普和促红素组分别有86例(58.5%)和48例(31.2%)患者达到主要终点，即RBC-TI≥12周同时平均Hb增加≥1.5g/dL(P<0.0001)。

　　佟红艳教授对这一结果给予了高度肯定，因为罗特西普治疗组减少输血依赖且平均Hb增加≥1.5g/dL的患者比例几乎是促红素组的2倍，充分体现了罗特西普治疗较低危MDS贫血的良好疗效。更难能可贵的是，COMMANDS研究[15]的主要终点为复合终点，Hb增加≥1.5g/dL这一标准使得RBC-TI≥12周的结果更为客观，显著增加了可信度，因为血红蛋白水平能更可靠的实时反映治疗结果，而输血依赖则受较多客观因素影响，如个体对贫血耐受性、输血可及性等。

　　摆脱输血依赖，改善红系反应，疗效持久

　　COMMANDS研究[15]的次要终点分析显示，罗特西普和促红素组前24周内RBC-TI24周的患者分别为70例(47.6%)和45例(29.2%)(P=0.0006)，RBC-TI≥12周的患者分别为98例(66.7%)和71例(46.1%)(P=0.0002)，HI-E≥8周的患者分别为109例(74.1%)和79例(51.3%)(P<0.0001)，尤其突出的是罗特西普组RBC-TI≥12周患者的中位应答持续时间为126.6周，而促红素组仅为77周。

　　佟红艳教授说，II期PACE-MDS研究[17]就已发现，罗特西普能够有效治疗较低危MDS的贫血，而COMMANDS研究则进一步证实，不但更多的较低危MDS贫血患者可以获益于罗特西普治疗，而且中位治疗应答持续时间长达2年半，远远超过了目前标准一线治疗促红素的中位应答持续时间的1年半，这对于减轻输血带来的各种负担，持续改善患者生活质量具有非常积极的意义。

　　无论突变类型，罗特西普获益可能性更高

　　COMMANDS研究[15，16]的进一步分析还显示，无论基线促红素水平、基线输血负荷大小，罗特西普治疗均有更高获益可能。且对于SF3B1、ASXL1、TET2、DNMT3A等常见的MDS基因突变，罗特西普治疗结果均优于促红素，临床获益的可能性更高。

　　佟红艳教授表示，继MEDALIST研究[18]证实伴环状铁粒幼红细胞的MDS(MDS-RS)患者获益于罗特西普治疗后，COMMANDS研究[15，16]更进一步证实，较低危MDS接受罗特西普治疗的获益优于促红素，包括临床相关亚组。这是一个令人鼓舞的结果，意味着罗特西普的适用人群非常广泛，能使更多较低危MDS贫血患者获益，提升生活质量，改善预后。

　　安全性良好，与既往一致

　　截至COMMANDS研究数据分析时，罗特西普中位治疗持续时间41.6周，未出现新的安全性信号，临床相关各亚组显示出一致的安全性特征。罗特西普和促红素治疗组的贫血、血小板减少和中性粒细胞减少发生率分别为9.6%(17)和9.7%(17)、6.2%(11)和1.7%(3)、5.1%(9)和7.4%(13)，疲劳、腹泻和外周水肿发生率分别为14.6%(26)和6.8%(12)、14.6%(26)和11.4%(20)、12.9%(23)和6.8%(12)。

　　佟红艳教授认为，药物评价应包括两方面内容，第一是疗效，第二是安全性与耐受性。COMMANDS研究[15，16]不但显示了罗特西普的良好疗效，同时也再次验证了既往研究中体现出来的良好安全性，不良事件发生率与促红素持平，未出现新的安全性事件。临床实践中罗特西普相关不良事件发生率与临床研究中类似，且均能较好处理。

　　改变临床实践，期待惠及更多患者

　　佟红艳教授对未来罗特西普适用范围的扩展报以极大信心，她认为COMMANDS研究最重要的意义在于通过罗特西普与促红素头对头研究，明确了罗特西普治疗较低危MDS贫血显著优于促红素，为罗特西普进入一线治疗提供了有力证据，为临床实践增添了信心，罗特西普有望以其更有效、更持久的疗效和良好的安全性改变现有标准治疗。

　　目前，罗特西普的补充生物制品许可申请正在接受美国食品药品监督管理局的优先审评，用于治疗可能需要红细胞输注且未接受过ESA治疗的极低危至中危MDS成人患者的贫血。目前罗特西普在中国获批的适应症是β-地中海贫血，期待能早日在中国获批治疗较低危MDS的适应证，造福中国患者。

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