重症肌无力(MG)是一种罕见的自身免疫性神经肌肉接头疾病，由针对突触后膜上乙酰胆碱受体、肌肉特异性激酶或其他乙酰胆碱受体相关蛋白的自身抗体引起，主要表现为波动性全身肌肉无力，伴有或不伴有眼睑下垂，严重影响患者的生活质量。

                                                                                                                                               图片来源于网络，侵删

　　MG是能治，但难治的疾病，也有“不死癌症”之称。尽管目前有可用的治疗手段，但因安全性及副作用问题，仍然存在巨大的未被满足的需求，临床上急需安全有效的创新治疗选择，自补体C5抑制剂、FcRn拮抗剂等靶向药物相继问世，MG逐渐迎来靶向治疗新时代。

　　全球30亿美元市场，现有疗法局限明显

　　MG患者由于免疫异常，会产生一些自身抗体(如抗乙酰胆碱受体的抗体、抗酪氨酸激酶蛋白抗体等)，攻击神经递质或者受体，扰乱正常神经信号的传递，导致肌肉无力。

　　MG虽是一种罕见病，但又不罕见，全球被重症肌无力困扰的人不在少数。据统计，MG实际患病率中位数为10/10万，且MG在各个年龄阶段均可发病，30岁和50岁左右呈现发病双峰。

　　近年来，全球及中国MG治疗药物市场持续快速增长，根据弗若斯特沙利文测算，全球MG治疗药物市场将从2020年的12.6亿美元增至2025年的30.48亿美元，CAGR达19.3%;中国市场则是从0.46亿美元增至2.5亿美元，CAGR 达40.2%。

　　目前，针对MG的治疗药物不少，多为长期药物治疗，根据疾病的严重程度进行分级。包括对症治疗的胆碱酯酶抑制剂，以及免疫治疗药物：激素类药物和非激素类药物，另外还有挽救性治疗手段如静脉注射免疫球蛋白(IVIg)和血浆置换(PE)等。

　　常用的是胆碱酯酶抑制剂溴吡斯的明，是治疗所有类型MG的一线药物，可为近80%(AChR抗体阳性)MG患者提供有效帮助。溴吡斯的明可作为MG患者初始治疗的药物，依据病情与激素及其他非激素类免疫抑制联合使用。

　　激素类免疫治疗药物主要是以糖皮质激素进行长期免疫调节。糖皮质激素也是目前治疗MG的一线药物，可使70%~80%的患者症状得到明显改善。一般2周内起效，6~8周效果好，达到治疗目标后，维持6~8周后逐渐减量。为了避免口服大剂量激素，治疗初期与其他非激素类口服免疫抑制剂联用，可更快达到治疗目标。

　　挽救性治疗手段IVIg及PE：IVIg及PE是目前临床上免疫调节的主要方法，可以在几小时至几天内缓解MC症状，尤其可应用于病情急性进展、胸腺切除术的术前准备或患者不能耐受其他免疫抑制剂或其他免疫抑疗法效果不佳时使用。

　　PE或IVIg后无法耐受糖皮质激素的患者，可使用如环磷酰胺、环孢素A或他克莫司等其他非激素类免疫抑制剂，但由于此类药物起效时间往往较长，因而很少单独用于MG的急性期治疗，主要用于激素治疗减量过程中避免肌无力病情波动、减少激素副作用。

　　虽然目前针对MG治疗的传统药物不少，但是现有疗法只能起到缓解效果，在疾病控制、长期安全性等方面均存在不足。

　　例如胆碱酯酶抑制剂仅针对轻症患者具有较好效果，中度或重度MG的效果非常有限且短暂，这类患者需要同时使用免疫治疗干预;糖皮质激素能使绝大多数患者的病情得到有效控制，但会引起食量增加、向心性肥胖、血压血糖升高、白内障、内分泌功能紊乱等副作用;非激素类药物的部分药物也存在较为严重的副作用，使用较为严格，例如环磷酰胺每次使用前均需要复查血常规和肝肾功能，极为不便;挽救性治疗手段可及性差，且存在感染、肾功能损害等问题，导致大范围使用受限。

　　另外，现有药物疗法并非对所有患者都有效，临床上有10-15%的MG患者存在难治性疾病，这些难治性MG患者和潜在发展为危象的患者的治疗，是临床上面临的重要挑战，急需安全有效的创新治疗来解决这些问题。

　　MG靶向治疗药物上市情况

　　由于传统疗法的缺陷及巨大的未被满足的临床需求，MG靶向治疗应运而生。截至目前，MG领域已开展了针对靶向B细胞(CD19或CD20)、补体C5、FcRn等为靶点的生物制剂实验研究。

　　相对于传统的MG治疗药物，靶向创新药相对较少。目前全球范围内治疗MG的靶向创新药只有四款，分别是阿斯利康的Eculizumab(依库珠单抗)和Ravulizumab(雷夫利珠单抗)、UCB的Rozanolixizumab(洛利昔珠单抗)，以及Argenx的Efgartigimodalfa(艾加莫德)，其中亚力兄的两款药物均以C5为靶点，洛利昔珠单抗和艾加莫德以FcRn为靶点。

　　国际市场，作为第一代C5补体抑制剂的依库珠单抗，早在2007年就获FDA批准用于治疗突发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)，直到2017年，依库珠单抗才获得FDA批准用于治疗achr抗体阳性的全身型MG，这也是严格意义上的MG领域的生物靶向药物，为后续的MG靶向药物研发打开了一扇门。

　　随后，依库珠单抗相继在日本、欧盟获批用于MG治疗。根据阿斯利康财报，2021年依库珠单抗全球销售额18.74亿美元，2022年全球销售额实现翻倍增长，达37.62亿美元，但2023H1依库珠单抗的销售额16亿美元，同比下降16%，主要来自于艾加莫德以及自家兄弟雷夫利珠单抗的竞争。

　　雷夫利珠单抗是全球第二款C5补体抑制剂，2018年先获得FDA批准用于PNH，2022年获批用于治疗MG，2022年销售19.65亿美元。随着MG适应症的获批，雷夫利珠单抗2023H1销量大增，销售额达13.6亿美元，增长64%。

　　另外，艾加莫德作为全球以FcRn为靶点的MG新药，以其作用机制逐渐成为所有重症肌无力靶向药物中，兼顾疗效与安全性的选择。艾加莫德自2021年上市，销售表现非常可观，2022年艾加莫德的销售额就达4亿美元，2023Q2单季收入2.69亿美元，按此速度，艾加莫德今年就有望迈进“10亿美元俱乐部”。

　　洛利昔珠单抗是今年6月刚刚获得FDA批准上市，用于治疗两种常见的成人全身型MG亚型，即抗乙酰胆碱受体(AchR)或抗肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)抗体阳性。 洛利昔珠单抗是目前FDA批准的一种治疗这两种常见的全身型MG亚型的药物。洛利昔珠单抗的加入，MG靶向药物市场更加热闹。

　　回归国内市场，已获批上市治疗MG的靶向药物只有两款：依库珠单抗(舒立瑞)和艾加莫德(卫伟迦?)。值得一提的是，这两款新药用于治疗MG适应症都是今年6月份才刚获得MNPA批准上市。

　　据悉，此前依库珠单抗其他适应症在国内价格高昂，短时间内暂时没有进入医保的可能，高昂价格或成依库珠单抗在国内MG药物市场的绊脚石。而艾加莫德有望赶上2023年的医保谈判。

　　MG靶向治疗药物在研情况

　　基于广阔的MG药物市场前景，当下对于MG的靶向创新药的研发渐入佳境。据不完全统计，全球进入Ⅱ期以上的临床管线超10条，多款新药已顺利进入临床Ⅲ期，入局者包括强生、阿斯利康、葛兰素史克等大药企。

　　其中，今年6月底刚在美获批上市的洛利昔珠单抗目前在中国也进入了临床Ⅲ期，另外，强生的尼卡利单抗、Ligand Pharmaceuticals和铂医药的巴托利单抗、VielaBio的伊奈利珠单抗拟在中美同步上市，目前在中美开展的临床研究均已进入临床Ⅲ期。

　　今年3月，和铂医药的巴托利单抗治疗全身重症肌无力(gMG)的III期试验取得积极研究结果。该关键临床研究旨在确认巴托利单抗在治疗中国gMG中的疗效及安全性，III期临床试验结果达到主要研究终点及关键次要研究终点，同时治疗总体上安全且耐受性良好，未发现新的安全性信号，这是在中国gMG人群中被证实有效且安全的抗FcRn疗法，也是巴托利单抗在全球范围内关键性临床试验积极结果。

　　与其他在研MG的单抗新药不一样，荣昌生物的泰它西普也是值得关注的一款。泰它西普是一款BLyS/APRIL双靶点融合蛋白创新药，它可以通过同时抑制BLyS和APRIL两个细胞因子的过度表达，“双管齐下”阻止B细胞的异常分化和成熟，从而治疗B细胞介导的多种免疫性疾病。2022年12月泰它西普治疗gMG的中国境内Ⅲ期临床已启动，且被CDE纳入突破性治疗品种。

　　结语

　　近年来，新型靶向药物被广泛研究和应用于MG治疗中，MG疾病领域靶向药物治疗正逐渐崛起。随着依库珠单抗和艾加莫德在国内获批用于治疗MG，国内重症肌无力治疗也进入生物靶向新时代。

　　文章摘自网络，侵删