随着新药的不断涌现，外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的治疗不断取得新进展，我国CSCO指南也随之逐年更新。普拉曲沙是一种特异性靶向肿瘤细胞的叶酸拮抗剂，基于多项临床试验及真实世界研究的良好结果，已被CSCO指南纳入复发或难治性(R/R)PTCL患者优先推荐，进一步丰富了广大PTCL患者的治疗选择。2024年1月，富洛特(普拉曲沙注射液)成功在华商业供货，标志着富洛特正式进入临床应用，为我国R/R PTCL患者带来了治疗的曙光!在一年一度的CSCO指南大会来临之际，特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、北京大学肿瘤医院朱军教授和中国医学科学院肿瘤医院应志涛教授结合临床经验分享PTCL的诊疗现状和普拉曲沙在其中应用的良好疗效。

　　马军教授：PTCL面临多项治疗挑战，普拉曲沙在R/R PTCL中展现潜力

　　PTCL是一组起源于胸腺后成熟T细胞或NK细胞，形态改变极具异质性的侵袭性非霍奇金淋巴瘤类型，亚洲多见，约占所有淋巴瘤的21.4%1-2，能否请您谈谈当前PTCL面临哪些治疗困境?

　　马军教授：PTCL在中国发生率较高，分型复杂，且异质性较高。根据2022年WHO分型，PTCL约有36个亚型，且在不断更新和变化中3。目前，除ALK(+)间变大细胞淋巴瘤(ALCL)外，PTCL一线治疗尚无标准方案，仍以CHOP方案为主。虽然CD30单抗及HDAC抑制剂等药物不断出现，但PTCL复发率仍较高，整体5年总生存(OS)率仅30%左右4。PTCL患者一线治疗后，约有70%出现复发或进展，使用挽救性化疗疗效较差，中位OS仅6个月。

　　随着诊断技术的不断优化和新型药物的相继涌现，PTCL的治疗不断取得新进展，我国CSCO指南也随之逐年更新。能否请您谈谈PTCL领域近年来有哪些值得关注的治疗进展?

　　马军教授：近年来全球不断有新药获批，西达本胺已获批用于PTCL，PD-L1单抗治疗R/R NK/T细胞淋巴瘤(NK/TCL)也获得较高疗效，其他如PD-1单抗、表观遗传学药物、蛋白酶体抑制剂、Bcl-2抑制剂及其他小分子抑制剂也取得显著进展。

　　普拉曲沙是一种优先在肿瘤细胞中聚集的抗肿瘤叶酸拮抗剂，自2009年FDA批准上市，已在国际上有较多应用，可明显提高R/R PTCL患者生存率，我国CSCO指南也已将其纳入优先推荐。基于Owen O’Connor教授团队开展的PTCL临床试验，普拉曲沙成为全球获批R/R PTCL患者的药物。该项研究纳入了侵袭性T细胞淋巴瘤所有亚型患者，包括PTCL-非特指型、ALK(+)ALCL、NK/TCL、皮肤T细胞淋巴瘤等，既往均接受过多线治疗，单药总缓解率(ORR)约30%，18%达到部分缓解，11%达到完全缓解(CR)。

　　中国PTCL约占所有淋巴瘤的21%，明显高于欧美国家(10%-15%)，这不仅给我国临床医生带来了挑战，也带来了创新的动力。普拉曲沙在中国人群中单药疗效较高，已成为中国R/R PTCL患者有力的治疗武器。期望该药物上市后尽早开展真实世界研究，以进一步探索普拉曲沙在PTCL中的有效性和安全性。

　　朱军教授：普拉曲沙单药可取得较高缓解率，开创我国R/R PTCL治疗新局面

　　作为普拉曲沙中国注册临床试验的leading PI，能否请您谈谈该研究开展的背景及设计初衷?

　　朱军教授：在全球范围内，PTCL有效治疗药物较缺乏。相较于欧美国家，PTCL在中国及其他亚洲国家多发，因此欧美国家的新药研发也相对滞后，亟待开发可治疗PTCL的新药。

　　普拉曲沙作为抗叶酸代谢药，首先于美国FDA获得批准，直至2015年，由我中心牵头与全国同行共同开展了其中国注册临床试验。结果显示，普拉曲沙在中国患者中疗效数据良好，患者获益明显。

　　从该药的上市之路可以看出，中国乃至全球均缺少并需要此类新药，普拉曲沙中国注册试验的开展及取得的良好结果使中国PTCL患者能较早受益于这一安全有效的治疗药物，同时，我们也希望将这一探索结果与国际共享，为全球患者提供中国方案。

　　在当时国内有效药物有限的情况下，能否请您简单介绍下该研究的研究设计及入组情况?

　　朱军教授：该注册试验为全国15家研究中心共同参与的III期、单臂、开放标签、多中心研究7。2015年9月至2017年7月，完成了71例R/R PTCL患者的入组，普拉曲沙单药持续治疗24个月或直至疾病进展或患者无法耐受。所有患者均完成了最后一次给药后24个月的安全性随访。研究终点包括ORR、持续缓解时间(DOR)、至治疗应答时间、无进展生存期(PFS)、OS、安全性等。

　　研究预先设定了ORR亚组分析，包括年龄、性别、PTCL不同亚型以及对既往治疗的应答情况。结果发现，普拉曲沙对R/R PTCL尤其是血管免疫母T细胞淋巴瘤患者疗效良好，为患者带来了新的希望，也使中国研究者备受鼓舞。

　　该试验贴近中国PTCL治疗现状及患者实际情况，最终取得了较其用于国外患者更好的疗效数据。其在特殊患者人群中的应用也值得未来进一步探索，从而为联合用药策略、掌握用药时间、减少毒副作用积累更多真实世界经验。

　　应志涛教授：普拉曲沙强化抗肿瘤机制，兼具良好疗效与可控安全性

　　药物的更新迭代通常着眼于提升疗效、减轻副作用等关键特性，能否请您基于普拉曲沙的作用机制，谈谈其有何潜在优势?

　　应志涛教授：普拉曲沙是一种新型叶酸拮抗剂，与甲氨蝶呤相似，可改善肿瘤细胞中的膜转运和聚谷氨酰化作用。既往已有研究表明，普拉曲沙在肺癌和乳腺癌模型中表现出比甲氨蝶呤更强的疗效。

　　近期研究表明，相较于甲氨蝶呤，普拉曲沙与1型还原叶酸载体的亲和力高12倍，故肿瘤细胞内流的能力要更强;它可被多聚谷氨酸合成酶(FPGS)更高效地聚谷氨酰化，与FPGS的亲和力比甲氨蝶呤强10倍，肿瘤细胞内化能力也更强。因此，普拉曲沙肿瘤细胞内聚集能力比甲氨蝶呤高120倍9-10。总体而言，在叶酸拮抗剂药物的演变历程中，从甲氨蝶呤到普拉曲沙，也是不断优化化合物结构、提高疗效、降低副作用的过程。

　　良好的作用机制成就了普拉曲沙的显著疗效，能否请您基于我国注册临床试验结果谈谈普拉曲沙可为PTCL患者带来哪些获益?其在PTCL治疗中的地位如何?

　　应志涛教授：不同年龄、性别、PTCL亚型、既往治疗疗效、既往治疗线数、乳酸脱氢酶水平患者均能从其治疗中获益，其各亚组间疗效无明显差异。在不良反应方面，临床辅助使用亚叶酸钙，口腔黏膜炎的发生率可下降90%，同时降低骨髓抑制的发生。同时，普拉曲沙输注较为便捷，便于临床管理。新2024版CSCO和NCCN指南均将普拉曲沙作为适合/不适合移植R/R PTCL患者的I级治疗推荐，目前普拉曲沙联合方案的临床有效性和安全性正在探索中。

　　总结

　　PTCL具有高度异质性，现有治疗手段疗效不理想。基于多项临床试验，普拉曲沙成为PTCL治疗发展史中具有里程碑式意义的药物。普拉曲沙中国注册临床研究取得了单药ORR达52%的良好疗效，且安全性可控，使R/R PTCL患者看到了希望的曙光，将助力我国T细胞淋巴瘤治疗迈上新的台阶。

　　文章摘自网络，侵删

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