RAS基因是人类发现的第一个原癌基因，其突变是恶性肿瘤中常见的原癌基因突变之一，约20%的恶性肿瘤存在RAS 突变，其中75% 为KRAS突变。尽管发现较早且极为常见，但几十年来对KRAS靶点的探索始终无功而返，直到近年来KRAS G12C抑制剂的研发，才宣告“不可成药”彻底成为了历史。

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       图片来源于网络，侵删

　　全球每年新诊断的KRAS突变癌症患者数超过280万例，其中结直肠癌(CRC)占比甚高——40%的晚期CRC携带KRAS突变，以G12D(30%-36%)、G12V(20%-22%)和G13D(15%-18%)为常见。对于晚期CRC，数据提示KRAS 突变与较差的无进展生存期(PFS)相关，且KRAS突变的存在往往提示着较差的EGFR抑制剂应答效果。

　　尽管如此，但针对该靶点的探索却并不顺利，这与KRAS蛋白的结构是密不可分的。KRAS蛋白具有近乎球形的结构，表面无明显结合位点，因此探寻可与其靶向结合并发挥抗肿瘤效应的药物极为困难，这也使得KRAS靶点一度被认为是“不可成药靶点”。不过近年来，随着多款KRAS G12C抑制剂的成功，这一困境终于被打破。

　　KRAS G12C是KRAS的主要突变位点之一，特别是在肺癌中。数据显示，在西方非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，KRAS G12C突变占KRAS突变的41.0%，而在我国患者中，这一比例也高达29.5%。对于KRAS G12C突变型NSCLC，sotorasib和adagrasib已相继宣布了其应用于二线和后线治疗的数据，两款药物均已获得FDA针对NSCLC相关适应症的加速批准。

　　在结直肠癌中，KRAS G12C突变在KRAS突变中的占比约为3%，同样有着巨大的成药价值。因此两款药物在CRC中也进行了相关探索，但KRAS G12C抑制剂单药治疗的疗效并不尽如人意。因此，迄今为止尚无KRAS G12C抑制剂单药疗法获批用于CRC。基于分子生物学分析和药物作用机制，学界认为，在mCRC中，KRAS G12C抑制剂合并RAS-MAPK通路阻断是比KRAS G12C抑制剂单药治疗更有效的治疗手段，因此KRAS G12C抑制剂联合EGFR单抗成为了该领域新的探索方向。

　　然而，尽管这一联合疗法卓有成效，但其不得不面对的局限性在于——KRAS G12C突变在mCRC中的表达频率偏低。因此，CRC领域的KRAS靶向治疗必须突破KRAS G12C这一领域，进一步扩大探索范围，具体包括靶向其他KRAS突变位点和泛KRAS抑制剂等。

　　近来，靶向非KRAS G12C突变领域已取得了多项进展，特别是KRAS G12D靶点。例如，NCT05737706和NCT06040541两项临床研究正在对MRTX1133和RMC-9805两种KRAS G12D抑制剂的应用进行评估。相关的临床前研究数据提示，两种药物在KRAS G12D突变型CRC中可能发挥抗肿瘤作用。

　　针对KRAS G12D靶点的探索不止于此，蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)也是重要的研究方向。此类药物通过对突变的KRAS克隆进行靶向降解进而发挥抗瘤作用。在异种移植模型中，KRAS G12D 特异性PROTAC显示出可降解95%的突变KRAS克隆的强大能力，并实现了下游pERK通路的显著抑制和肿瘤的显著消退。

　　另一种具有光明前景的策略是泛KRAS抑制剂。CRC中的KRAS突变具有强异质性，许多突变的发生率<2%，因此泛KRAS抑制剂具有不可忽视的适用患者群。这其中，BI-2865、BI-1701963和RMC-6236值得关注。目前一项I/Ib期研究正在评估RMC-6236的疗效，其新数据显示，RMC-6236对包括10例CRC患者在内的KRAS G12X突变肿瘤患者的临床抗肿瘤效果良好。

　　总而言之，尽管KRAS靶点曾经被认为是不可成药的，但目前的诸多前沿探索已经逐渐打破了这一困境。KRAS G12C抑制剂在NSCLC中的成功为其在CRC中的应用奠定了基础，尽管单药疗效不佳，但其与EGFR单抗联用的策略产生了可观的临床获益。但CRC中这一突变的发生率较低，迫切需要将治疗范围扩大至更为常见的KRAS突变亚型中。另外，除了针对特定突变位点的单抗和小分子抑制剂之外，PROTAC、肿瘤疫苗以及泛KRAS抑制剂的探索同样令人振奋。CRC中KRAS靶向治疗的征程才刚刚开始，期待未来的更多好消息。

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