正常情况下，免疫系统能够识别并清除人体内环境中的肿瘤细胞，但为了生存与发展，肿瘤细胞会采用不同的伪装来保全自己，躲过或骗过免疫系统的绞杀。而近些年，兴起的肿瘤免疫治疗就是通过恢复机体免疫系统的抗肿瘤应答能力，从而实现利用自身免疫系统来治疗癌症的一种治疗方法。

                                                                                                                                               图片来源于网络，侵删

　　这种治疗方法虽然理论上近乎完美，但真正实践起来却喜忧参半，成效因人而异。不过，近期卢森堡健康医学研究所Bassam Janji课题组在《Science Advances》杂志上在线发表了一项新的研究结果，为我们揭开了提高免疫治疗疗效的一种可能。

　　在免疫疗法中，有两个概念：“热肿瘤”和“冷肿瘤”。这里的冷热并不是指我们体温感受到的冷热，而是指一个肿瘤里面免疫细胞的数量、类型和状态。

　　热肿瘤是指免疫细胞已经识别并包围了癌细胞，但没法杀死癌细胞，束手无策的肿瘤。而冷肿瘤则是指癌细胞伪装得很好，免疫细胞压根没发现它是个“异类”，还把它当兄弟的肿瘤。

　　免疫治疗对热肿瘤有很好的治疗效果，但对冷肿瘤却毫无办法。这是因为对热肿瘤患者使用免疫疗法后，会帮助已有的已经识别并包围癌细胞的免疫细胞启动，给它们“加把力”，让它们起到杀伤并清除癌细胞的效果;而对冷肿瘤，免疫细胞压根就没有认出谁是癌细胞，所以就起不到什么效果。

　　那么，我们对冷肿瘤就真的毫无办法?任由它们祸害我们的健康吗?

　　不 !!!在卢森堡健康医学研究所的这项研究中，研究者发现一种方法，能够使冷肿瘤向热肿瘤转换，进而增强免疫检查点抗体PD-1和PD-L1的作用效果，提高免疫治疗的疗效。这就是降低肿瘤细胞中的Vps34蛋白水平或抑制Vps34激酶活性(Vps34是细胞自噬过程中的一种关键蛋白。细胞自噬异常会导致癌细胞的出现。)

　　研究人员通过小鼠成瘤模型发现，在多种小鼠肿瘤细胞例如黑色素瘤细胞系，结直肠癌细胞系中利用shRNA干扰Vps34的表达，能够有效减小肿瘤的生长，提高小鼠的生存率。

　　研究人员同时发现，在降低Vps34表达的小鼠肿瘤免疫模型中，肿瘤组织中的免疫细胞的总体浸润有了明显的提升，其中与肿瘤免疫能力密切相关的NK细胞，CD8+ T 细胞等在肿瘤组织中的浸润也有所提升。简单说就是机体免疫细胞增多，对抗肿瘤细胞的能力变强。

　　研究人员也使用了Vps34已经开发出的小分子抑制剂SB02024以及SAR405(之前抑制剂的开发都是围绕其在自噬分子机制和功能而展开，对其肿瘤微环境中的功能鲜有报道)。这两种抑制剂在黑色素瘤细胞系、结直肠癌细胞系以及肾癌细胞系小鼠成瘤中也获得了相似的结果。

　　研究人员同时在免疫缺陷型的NSG小鼠中，敲低Vps34的蛋白水平或者利用Vps34的抑制剂，发现并不能抑制肿瘤的生长。也就是说，Vps34功能的发挥必须依赖免疫系统，就像空调必须有电才能使用，否则没电，空调就等于废铁。

　　那么，Vps34这一功能的发挥，深层的作用原理是什么呢?

　　研究人员通过体外研究发现，敲低Vps34蛋白水平或者抑制Vps34活性，通过STAT1-IRF7轴诱导趋化因子CCL5以及CXCL10的表达，使得肿瘤组织招募免疫细胞能力变得更强。简言之，就是更多的免疫细胞向癌细胞靠拢，兵力增多，战斗力自然增强。而且，小鼠实验发现，如果采用PD-1/PD-L1联合Vps34抑制剂，治疗效果更好。

　　Vps34抑制剂与免疫检查点抗体的联用，也为免疫检查点治疗与预后提示了新型作用靶点与综合治疗手段应用的可能，为进一步提高免疫治疗疗效提供了一种新的思路，值得期待。

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