磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路(简称PAM信号通路)在多种肿瘤中异常激活，参与肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡等生命过程的调控，是抗肿瘤药物研发的重要靶点。PI3K是PAM通路的上游靶点，由调节亚基p85和催化亚基p110组成。PIK3CA基因负责编码PI3K的p110α催化亚基，其发生突变时可激活PI3K，而后通过PIK3/AKT途径引发AKT持续活化，因此PIK3CA基因突变与乳腺癌发生和发展及治疗耐药密切相关。

                                                                                                                                               图片来源于网络，侵删

　　数据显示，PIK3CA突变在乳腺癌人群中普遍存在，突变率约为36%3，中国乳腺癌人群PIK3CA突变比例更高，并且PIK3CA突变与多种分子亚型乳腺癌患者的不良预后密切相关。近年来随着对PIK3CA突变认知的深入，PIK3CA靶向治疗不断发展，新型PI3Kα抑制剂的问世有望进一步改善PI3KCA突变乳腺癌患者预后，给患者带来更多获益。

　　PAM信号通路是乳腺癌中常被激活的信号通路，该通路的激活与肿瘤的发生、进展和转移密切相关。虽然该通路通常被统称为单一通路，但这种简化妨碍了我们对于该信号通路具体作用机制的认知。实际上，PAM包含PI3K、AKT 和 mTOR三种主要的信号节点，其中PI3K位于PAM信号通路的上游，包括3种亚型，Ⅰ型PI3K是驱动肿瘤发生的主要亚型;AKT是PI3K下游效应分子中主要的一类，AKT一旦被激活，可磷酸化细胞核和细胞质中的许多靶点并激活多个具有调控细胞增殖功能的下游底物，从而促进肿瘤细胞生长、增殖和血管生成;mTOR是PI3K/AKT的下游靶点，mTOR的激活可使核糖体蛋白S6激酶和真核翻译起始因子4E结合蛋白磷酸化，进而导致肿瘤细胞转录、增殖、生长和蛋白质合成。

　　在这三种主要信号节点中，由于PI3K位于PAM信号通路的上游，因此其可以理解为PAM信号通路活化的“油门”。PI3K对下游信号分子的影响主要通过其对胞内磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)和磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)的调控作用来完成。首先，位于PI3K上游的致癌信号蛋白活性增加或PI3K本身的激活型突变可以将胞内代谢物PIP2磷酸化为PIP3，并使其在胞浆中积累。其次，PIP3在胞浆中积累，可发挥第二信使的作用，进而诱导AKT蛋白的308号位的苏氨酸(Thr308)发生磷酸化，导致了AKT的部分活化。最后，活化的AKT将进一步激活下游的其他调控通路，从而达成整条PAM通路的活化。

　　除了介导肿瘤发生发展以外，PAM信号过度激活还是乳腺癌内分泌治疗耐药的潜在机制之一。临床前数据表明，PI3K和AKT可磷酸化雌激素受体α(ERα)的Ser167位点，在雌激素缺乏的情况下独立激活ERα，因此，雌激素受体(ER)与PAM信号通路过度激活相互作用使乳腺癌细胞适应雌激素剥夺，可导致乳腺癌细胞对内分泌治疗失去敏感性。另外，内分泌耐药机制涉及受体酪氨酸激酶(RTK)的上调，这也可导致下游PAM信号通路激活增强。

　　PAM通路异常激活的常见机制是PIK3CA突变，PIK3CA突变存在于所有类型的乳腺癌中，并且突变频率因乳腺癌的不同亚型而异。其中PIK3CA突变占HR+/HER2-乳腺癌的47%，占HR+/HER2+乳腺癌的33%，占HR-/HER2+乳腺癌的23%-39%，占三阴性乳腺癌(TNBC)的8%-25%5。另外，目前研究还发现，与西方乳腺癌人群相比，中国乳腺癌患者PIK3CA突变发生率更高。因此，PIK3CA突变乳腺癌人群实际上是一个庞大的治疗群体，需要临床的重点关注。

　　此外，从PIK3CA突变乳腺癌的临床病理特征来看，PIK3CA突变更易发生于完整表达PTEN基因、存在淋巴结转移、ER+/PR+/HER2+的乳腺癌中。而且PIK3CA突变还会影响乳腺癌药物治疗的效果，患者预后较差。既往研究结果显示，PIK3CA突变的HER2+乳腺癌患者接受曲妥珠单抗治疗的疗效显著降低，总生存期(OS)显著缩短;PIK3CA突变可加剧细胞对拉帕替尼的治疗抵抗;PI3KCA突变可激活PI3K通路促进配体非依赖性ER激活，从而进一步引起HR+乳腺癌患者内分泌治疗耐药等等。总体来看，PIK3CA突变是激活抗HER2治疗、内分泌治疗耐药的机制之一，这部分患者预后较野生型更差，存在较大的、未被满足的治疗需求，亟需探索并寻找对此类突变人群有效的治疗策略。

　　目前多种靶向PIK3CA突变的PI3K抑制剂正在研发中。早期研究比较多的是泛PI3K抑制剂，即靶向PI3Ks(α, β, γ, 及 δ)，但PI3K在很多正常的信号转导途径中也发挥着非常重要的作用，广泛抑制PI3K可导致较高的不良事件(AE)和脱靶毒性风险，因此泛PI3K抑制剂的临床使用受到极大限制。相比之下，靶向PI3Kα亚基的选择性抑制剂表现出更好的疗效和耐受性，成为了近年来的研究热点。

　　综合来看，目前PI3K抑制剂在PIK3CA突变乳腺癌治疗方面已取得了一系列突破性成果。在HR+乳腺癌领域，PI3Kα抑制剂Inavolisib和Alpelisib大放异彩，尤其Inavolisib具有高度的体外PI3Kα抑制效力和选择性，能够特异性触发PI3Kα蛋白突变体的分解。凭借这种独特的双重作用机制，Inavolisib可为PIK3CA突变的乳腺癌患者提供耐受良好、持久的疾病控制。这一点在关键性的III期INAVO120研究中得到了有力证实。研究数据显示，Inavolisib联合CDK4/6抑制剂和内分泌疗法可带来双倍无进展生存期(PFS)获益(15.0 vs 7.3个月，HR=0.43，95% CI 0.32-0.59，p<0.0001)，并且这一获益在不同亚组中均一致。安全性方面，Inavolisib联合治疗组耐受性良好，AE与此前研究的已知安全性特征一致，未观察到新的安全信号。

　　基于该项研究的积极结果，国家药监局药品审评中心(CDE)今年正式授予了Inavolisib联合哌柏西利和内分泌疗法用于治疗PIK3CA突变的HR+/ HER2-、局部晚期或转移性乳腺癌成人患者的优先评审资格，Inavolisib也因此有望成为国内乳腺癌领域获批的PI3K抑制剂，为中国PIK3CA突变HR+/ HER2-乳腺癌患者提供精准治疗选择。

　　不仅如此，PI3K抑制剂在HER2+乳腺癌领域也进行了诸多探索，以期克服 HER2 靶向治疗耐药并恢复其敏感性。例如，泛PI3K抑制剂联合曲妥珠单抗，以及PI3Kα抑制剂联合T-DM1治疗HER2+晚期乳腺癌患者的I期研究展现出良好的抗肿瘤活性和耐受性，目前进一步的研究仍在进行中。另外，Inavolisib已率先开展与曲帕双靶皮下制剂联合用于PIK3CA突变HER2+晚期乳腺癌一线治疗的Ⅲ期INAVO122临床研究，期待该研究结果尽快出炉，进一步拓展PI3Kα抑制剂在HER2+乳腺癌中的应用。

　　总之，新一代PI3Kα抑制剂Inavolisib的出现可将PIK3CA突变乳腺癌治疗“困局”扭转为“胜局”，助力开启PIK3CA突变乳腺癌精准治疗新时代，进一步推动中国乳腺癌精准医疗的发展。期待其在获批优先评审资格后尽早上市可及，为更多国内乳腺癌患者带来精准的靶向治疗获益。当然，目前还有不少其它PI3Kα抑制剂正在研究中，期待这些药物也能早日通过研究验证，在多种分子亚型乳腺癌治疗领域取得突破，为临床提供更丰富的药物选择。

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