噬血细胞综合征又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)，是一组由各种原因导致T淋巴细胞和巨噬细胞过度激活引起全身高炎症反应的临床综合征，同时也是进展十分迅速的高致死性疾病。2022年3月，国家药品监督管理局(NMPA)批准依马利尤单抗用于难治性、复发性或进展性、或对常规疗法不耐受的原发性HLH(pHLH)成人和儿童(新生儿及以上)患者。在临床实践中，以γ-干扰素(IFN-γ)抑制剂为基础的联用方案颇具治疗前景。

                                                                                                                                                图片来源于网络，侵删

　　HLH是一种临床罕见病，但疾病进展迅速，致死性高，亟待有效的创新治疗手段。可否简要介绍针对HLH的药物治疗进展?

　　何雪峰教授：HLH的治疗主要分为两个阶段：首先是诱导缓解治疗，针对过度的炎症状态，控制HLH活化的进展;然后针对病因进行治疗，纠正潜在的免疫缺陷和控制原发病，防止复发。其中pHLH的治疗目标是快速控制过度的炎症，并为过渡到造血干细胞移植(HSCT)做。目前广泛应用的标准的诱导方案是HLH-1994或HLH-2004方案，但接受标准诱导治疗后的移植率和长期的生存结果不甚理想。

　　目前有研究表明，HLH患者体内的IFN-γ水平明显升高，而用单克隆抗体中和动物模型体内的IFN-γ能够有效地控制过度的炎症反应并改善生存。这为靶向IFN-γ的单抗药物应用临床提供了理论依据。

　　依马利尤单抗是全球获批以IFN-γ为靶点用于治疗pHLH的靶向药物。在治疗儿童pHLH的关键性研究NI-0501-04以及后续的长期随访(NI-0501-05)中，依马利尤单抗体现了出色的疗效和安全性：复发难治组的患儿经过依马利尤单抗治疗以后，总体的缓解率达63%，完全缓解率为26%，并且70%的患者能够成功的接受HSCT的治疗，移植后1年的生存率高达89.5%，且安全性和耐受性良好。

　　以依马利尤单抗为基础的联合方案代表着HLH治疗的一类颇具前景的研究方向。作为报道依马利尤单抗联合芦可替尼治疗中国HLH患者的研究，可否请您介绍一下设计此项研究的初衷、设计方法及主要研究结果?

　　何雪峰教授：过去三年已发表了3篇关于依马利尤单抗联合芦可替尼治疗HLH的动物模型研究，但不同剂量下pHLH动物模型的治疗结局不同。因此，临床上关于联合应用细胞因子靶向药物的疗效的数据尚且有限。本次回顾性研究纳入了我中心13例诊断为HLH并接受依马利尤单抗联合芦可替尼治疗的患者，接受依马利尤单抗的剂量为50-100mg(~1-2mg/kg)，芦可替尼的剂量为20-30mg/m2/d，结果显示：

　　两者联用的中位治疗时间是1.14周，其中芦可替尼是6.7周，依马利尤单抗是1.14周;

　　总体而言，77%(10/13)的患者对治疗有积极的反应。其中62%(8/13)获得缓解，31%(4/13)达到完全缓解，而31%(4/13)达到部分缓解，15%(2/13)表现出改善但未达到缓解标准;

　　至中位随访时间5.8个月，5例患者(38%)接受了异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)，4例患者死亡，4例患者存活;接受allo-HSCT的5例患者中有3例存活到最后一次随访，另外2例死于造血干细胞移植相关并发症。5个月时的估计总生存概率为44.4%;

　　开始使用依马利尤单抗后，所有实验室参数均迅速改善，大多数在第1周就有明显改善，92%(12/13)的患者的发热症状在48小时内都会消退。在5例EBV-HLH患者中，有4例在依马利尤单抗治疗期间/之后也接受了PD-1阻断;

　　所有患者均未观察到≥3级药物相关不良事件，仅1例有持续性的巨细胞病毒的感染，但在标准抗病毒治疗3周后感染就得到了缓解。其余在治疗前已有感染的患者均未出现感染恶化。

　　本次联合用药的探索对于HLH的药物联合治疗提供了一个有力的循证医学证据，据悉您的团队今年在Journal of Clinical Immunology还发表过一篇关于“在难治性EBV-HLH患者中使用依马利尤单抗联合PD-1单抗治疗的案例”，可否简要分享一下关于依马利尤单抗联合方案对EBV-HLH治疗的意义和影响?

　　何雪峰教授：既往的临床数据中，依马利尤单抗单药的CR率为21%，芦可替尼单药的CR率为14.7%。而本次临床研究中依马利尤单抗和芦可替尼联合方案的CR率达31%，大部分患者均为EBV感染或者淋巴瘤相关的预后不良的HLH的患者。本项研究表明，小剂量的依马利尤单抗联合芦可替尼是治疗HLH有效、安全。

　　此外，本团队此前报道的依马利尤单抗联合PD-1单抗治疗EBV-HLH的成功案例提示联合方案能够帮助EBV-HLH的患者减少免疫检查点抑制剂相关的细胞因子风暴，同时也能够达到有效的EB病毒清除，还可以避免使用大剂量化疗带来的副作用。这意味着EBV-HLH的治疗开始从细胞毒药物化疗的时代走向更加精确、更加安全的治疗时代。

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