造血祖细胞激酶1 (Hematopoietic progenitor kinase-1,HPK1)是一种造血特异性蛋白丝氨酸-苏氨酸激酶，又名促分裂素原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1,MAP4K1)，是哺乳动物ste20 相关蛋白激酶MAP4K 家族的成员之一。MAP4K 家族的激酶具有高度相似的蛋白质结构，在调节细胞存活、细胞迁移、细胞凋亡和自噬中发挥重要作用。

                                                                                                                                                图片来源于网络，侵删

　　HPK1主要在淋巴器官/组织中表达，包括骨髓、淋巴结、胸腺、脾脏、胎盘、胎肝;在所有造血细胞和免疫细胞中表达，如造血祖细胞、T 细胞、B 细胞、巨噬细胞、树突状细胞。HPK1激酶是TCR信号的关键负反馈调节因子，能负调控树突细胞活化和T细胞与中性粒细胞和肥大细胞B细胞反馈;而抑制HPK1可增强T细胞活性，从而提高抗肿瘤免疫。在T-细胞中，TCR接合触发了膜近端脂筏的一系列事件，包括酪氨酸激酶Lck和Zap70的激活以及LAT的衔接蛋白SLP76的募集。附加信号蛋白与SLP76的关联产生信号体复合物，导致T细胞活化、增殖和细胞因子的产生。在TCR激活后，HPK1被接合蛋白如Gads和Grb2招募到TCR复合体中，Lck/Zap70使HPK1的Tyr381位点磷酸化，从而为SLP76创建一个对接位点，HPK1通过磷酰化SLP76上的Ser376和Gads上的Thr254激活SLP76，其磷酸化的复合体参与ERK信号途径的下调，14-3-3的募集和随后的TCR复合物的分解，因此抑制了TCR信号传导，导致TCR信号通路和T细胞增殖下降。

　　研究表明，自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、银屑病关节炎，患者外周血单核细胞和T 细胞中，均检测到HPK1 表达水平下调。此外，HPK1 与多种恶性肿瘤的发生发展相关;HPK1 与多种T 细胞衰竭信号( CD3E、TIGIT、PDCD1、CTLA4、HAVCR2 及LAG3) 呈正相关;同时，HPK1的表达水平与多种肿瘤患者的生存时间呈负相关，如脑低级别胶质瘤、肾透明细胞癌、胰腺癌以及浸润性乳腺癌等。HPK1 诱导肿瘤浸润性T细胞障碍，减弱T 细胞、B 细胞和树突状细胞的免疫应答，是一个潜在的肿瘤免疫治疗靶点。

　　HPK1激酶活性的完全激活需要激活片段(AS)中Thr165和Ser171残基的磷酸化。研究表明，Ser171可以磷酸化，随后以pkd1依赖的方式激活TCR，而Thr165似乎是一个自磷酸化位点。激活的HPK1使SLP76的Ser376位点磷酸化，导致TCR信号复合物的不稳定，阻碍下游T细胞的激活和增殖。HPK1-Thr165Glu/Ser171Glu突变体(TSEE)可以模拟该激酶的磷酸化活性状态，而HPK1-S171A突变体(SA)可模拟该激酶失活状态,两种突变体常用作研究抑制剂作用机制的结构模型。

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