近年来，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂(ICIs)全面布局非小细胞肺癌(NSCLC)领域，从后线到一线再到围术期，从单药到联合，已彻底改变了NSCLC的治疗格局，国内自主研发的创新药物在这场变革中无疑起到了举足轻重的作用。而作为国产原研PD-(L)1单抗中的引领者，替雷利珠单抗近日又传出喜讯，据悉，欧洲药品管理局(EMA)正式批准了三项替雷利珠单抗(商品名：百泽安?/TEVIMBRA?)用于一线和二线及以上治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的适应症。替雷利珠单抗由此成为海外获批NSCLC适应症的国内自主原研PD-(L)1单抗药物。为此，特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院汤葳教授对本次获批的关键信息进行解读，并点评此次获批对肺癌免疫治疗领域的影响，同时分享当前我国免疫治疗的临床应用现状。

                                                                                                                                              图片来源于网络，侵删

　　近年来，“出海”成为我国创新药行业的关键词，越来越多的中国创新药企开始了国际化的新征程。但对于不少创新药企而言，“出海”并不容易，2022年以来，多个PD-(L)1抑制剂在海外申请上市时接连遇挫。汤葳教授介绍，作为国产PD-1抑制剂的佼佼者，替雷利珠单抗能接连在海外获得多项适应症，离不开其广泛、长远的研究布局。2023年9月，替雷利珠单抗获得EMA批准，用于治疗晚期或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)，其后又获得FDA的批准，此次是继食管癌适应症后在欧盟的第二项获批，也是目前在海外获批NSCLC适应症的国产PD-(L)1抑制剂。汤葳教授自豪地说到，这不仅是国际对替雷利珠单抗疗效和安全性的认可，也标志着我国原研PD-(L)1抑制剂的国际化进程又迈出了重要的一大步。

　　据汤葳教授介绍，此次获批是基于替雷利珠单抗在晚期NSCLC的三大研究结果，包括RATIONALE-307研究(晚期一线肺鳞癌)2、RATIONALE-304研究(晚期一线非鳞癌)及RATIONALE-303研究(经治的NSCLC)。这三项研究共纳入1,499例患者，为替雷利珠单抗在NSCLC的应用提供了强有力的循证医学证据。

　　对于一线治疗晚期肺鳞癌，替雷利珠单抗展示出媲美靶向治疗的高客观缓解率(ORR)。RATIONALE-307研究2显示，替雷利珠单抗治疗缓解率高达74%，中位无进展生存期(mPFS)达9.6个月，与单纯化疗组相比显著降低疾病进展57%;中位总生存期(mOS)达26.1个月，死亡风险下降47%，为晚期肺鳞癌患者带来长生存获益。对于一线治疗晚期非鳞癌，RATIONALE-304研究3显示，替雷利珠单抗联合化疗显著阻断疾病进展，mPFS达9.8个月，疾病进展风险显著降低37%;mOS达21.6个月，显著降低死亡风险32%。更值得一提的是， RATIONALE-304研究入组患者中40%以上肿瘤细胞PD-L1表达<1%，同时超过35%患者存在远端转移。相较同类研究，RATIONALE-304研究入组基线更具挑战，但也更贴近真实临床，能够更清晰地指导临床用药。对于晚期NSCLC经治患者的免疫治疗，RATIONALE-303研究4显示了替雷利珠单抗治疗的优异疗效，mOS达16.9个月，mPFS达4.2个月，ORR达23%，实现了超越同类研究的长生存、强疾病进展控制、高缓解率，且不限PD-L1表达、鳞癌及非鳞癌患者全面获益，为晚期NSCLC经治患者带来了新的生机。

　　汤葳教授指出，临床上的良好表现不仅依赖于科学的试验设计，更重要的是药物本身的品质。替雷利珠单抗通过Fc段的改造，去除了与FcγR的结合能力，进而消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP效应)，避免T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效，同时替雷利珠单抗抗体Fab段与PD-1结合位点面大，更彻底阻断PD-1与PD-L1结合，且PD-1上解离的速率慢，与PD-1的亲和力更高。独特的药学结构优势带来更好的疗效与安全性，这在多项研究中均已一致得到了验证。目前替雷利珠单抗在国内已累计提交15项适应症申请，且已有13项适应症获得国家药监局(NMPA)批准，其中11项纳入国家医保目录，涵盖包括肺癌、肝细胞癌、食管鳞状细胞癌、尿路上皮癌等多种实体肿瘤，是国内获批适应症和纳入医保数量多的PD-(L)1单抗药物。如今，替雷利珠单抗又不断在海外“攻城略地”，汤葳教授坚信，经过海外临床的验证，替雷利珠单抗最终会实现全面国际化，惠及更多的全球患者。

　　与时俱进，指南推荐助力肺癌免疫治疗持续用药规范化管理

　　汤葳教授指出，免疫治疗在中国的快速发展，为患者提供了更多治疗选择，但也带来了管理和应用上的挑战。为了进一步提升持续用药规范化治疗理念、改善患者预后，CSCO免疫治疗专家委员会联合领域专家共识发布了《CSCO—“拯救生命的另一半”肺癌免疫治疗持续用药规范化白皮书》(简称《白皮书》)。《白皮书》全方位展示了我国肺癌免疫治疗持续用药的真实状况，发现临床实践中尚未被解决的问题并提出解决方案，推动我国肺癌免疫治疗规范化。

　　《白皮书》通过调研发现，对于疗效评估为疾病稳定(SD)的患者，67%的医生考虑调整方案，意味着大量SD的患者面临提前停止或更换免疫治疗的风险，低线级城市及基层医院的医生选择调整方案的比例更高，潜在影响患者的免疫治疗获益。汤葳教授解释道，免疫治疗相较传统治疗存在“延迟反应”这一特殊反应类型，临床表现为部分患者的肿瘤缓解出现的时间点较晚，深入理解免疫治疗的延迟反应特征有助于治疗决策的制定。临床医生需要充分理解SD本身就是治疗获益的一种状态，无论是肿瘤负荷不变或轻微降低但不足PR的这部分SD患者，或者是肿瘤负荷略有增大但未至PD的这部分SD患者均属于治疗获益患者。因此，根据《白皮书》专家组的倡议，对于疗效评估为SD的患者，推荐继续治疗到至少4周期后再次评估，少部分患者可能会在长达11个月时才出现缓解，提前终止免疫治疗需谨慎。

　　汤葳教授介绍，在《白皮书》发布后，新鲜出炉的《2024 CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》也纳入了有关免疫治疗疗效评估与持续治疗的相关内容。指南指出，免疫治疗不同于其他疗法，临床观察到存在非典型反应。包括延迟反应、假性进展(PsPD)、分离反应(DR)和超进展(HPD)等。指南详细描述了这些非典型反应的特征和评估策略。指南强调，必须充分了解免疫反应的个体化差异，提前终止免疫治疗可能会影响患者的治疗效果。对于疗效评估为未确认的疾病进展(iUPD)的患者，不应立即停药或更换治疗方案，而是应在4至8周内再次进行确认。如果患者未出现快速进展、临床症状或实验室检查指标快速恶化以及ECOG评分下降，结合总体临床获益，可以继续接受免疫治疗，在确认过程中不停药。

　　汤葳教授表示，《白皮书》和《2024 CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》为临床医生提供了全面、可靠的免疫疗效评估策略和规范化用药建议，值得临床医生参考，以确保患者能够从中免疫治疗中获得的治疗效果。

　　近年来，中国在生物医药领域取得了长足的进步，从最初的仿制药开发到如今能够自主研发出具有国际竞争力的创新药物。此次替雷利珠单抗肺癌适应症在欧盟的成功获批，意味着中国制药企业不仅可以在国内市场上占据一席之地，更能够在国际市场上与欧美发达国家的制药巨头展开竞争。未来，随着更多中国创新药物的研发和上市，中国在全球医药领域的地位和影响力将进一步提升，为全球患者带来更多福祉。

　　文章摘自网络，侵删

　　推荐阅读：

　　PD-1的使用对心脏已有房颤及早搏的病人会造成危险吗

　　用PD1后咳嗽不断，夜不能寐，身体疲乏还能继续用吗?

　　养正消积胶囊可以服用多长时间