在2024年6月15日EHA CLL Education环节，来自德国科隆大学医学院的Barbara Eichhorst教授为大家带来对于携带高危遗传因素的CLL患者的联合治疗方案的相关讲解，Barbara教授分别从早期治疗，晚期一线治疗方案的选择，以及对复发难治CLL患者治疗方案做了汇总，具体报道如下：

                                                                                                                                                图片来源于网络，侵删

　　对高危CLL定义包括del(17p)或TP53突变;复杂核型;特定子集#1(分别占CLL患者2.5%，3%)。对于早期伴高风险的CLL患者的一线治疗，观察和等待仍然是所有Binet A 期CLL患者的标准治疗方案。

　　CLL12研究1中对515例Binet-A期患者进行风险分层，将极高危、高危或中危的患者按1：1比例随机分配至伊布替尼组(IBR，N=182)或安慰剂组(PCB，N=181)，而低风险患者进行观察(N=152)。与PCB相比，IBR组PFS和EFS均延长，未能显示出总体生存获益。但TP53突变或del(17p)的高危患者并未获益。

　　其次，对于晚期伴高危风险的CLL患者一线治疗，BTKi持续治疗是标准治疗方案，随着新药的不断涌现，固定疗程方案是主要探索方向之一。

　　在BTKi持续治疗方面，一项II期的NIH研究显示了34例TP53突变的CLL以伊布替尼作为一线治疗，经过6年随访，6年的PFS和OS为61%和79%。在随访117个月时，OS为69.7%。

　　SEQUOIA研究评估了泽布替尼一线治疗del(17p)的CLL患者，18个月PFS为88.6%(95% CI：79.0-94.0)和总生存率为95.1%(95% CI：88.4-98.0)。

　　ILLUMINATE研究显示伊布替尼联合奥妥珠单抗，伴del(17p)/TP53突变和无del(17p)/TP53突变的患者中位PFS均未达到，48个月PFS率分别为77%和74%。

　　Alliance研究中，伊布替尼±利妥昔单抗治疗TP53异常的初治CLL与无TP53异常的相比，PFS差异不大，但明显优于BR。

　　ELEVATE TN研究中，6年随访，与阿可替尼单药以及苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗治疗相比，阿可替尼联合奥妥珠单抗del(17p)/TP53突变的初治CLL患者PFS明显更长。

　　总结：BTKi持续治疗del(17p)或TP53突变的CLL患者，预期PFS为6-6.5年。

　　有限疗程一线治疗del(17p)/TP53突变CLL患者：CLL14研究显示了维奈克拉(Ven)+奥妥珠单抗(Obi)联合治疗TP53突变患者中位PFS为52个月，6年OS率60%。

　　BTKi联合Ven固定疗程：CAPTIVATE研究9中，IBR +Ven 一线治疗del(17p)/TP53突变CLL患者4.5年PFS为45%。来自MDAC10的II期研究，IBR +Ven 治疗del(17p)/TP53突变CLL的5年PFS为86.1%。SEQUOIA研究11初步数据显示，泽布替尼+ Ven联合治疗del(17p)和/或TP53突变的TN CLL，24个月PFS为94%。

　　三药联用的进展：CLL2 GIVe研究显示了IBR +Ven+Obi联合治疗高危的CLL患者(del(17p)/TP53突变)，第15个周期的ORR为90%。36个月PFS和OS分别为79.9%和92.6%。

　　总结：del(17p)/TP53突变的CLL患者一线使用有限疗程治疗，预期PFS为4年。

　　BTKi持续治疗：一项回顾性研究显示了456例接受伊布替尼±利妥昔单抗治疗的CLL患者，细胞遗传学异常情况越多，PFS越短。

　　5项前瞻性临床试验的808例患者的汇总分析，与阿可替尼单药相比，阿可替尼联合奥妥珠单抗治疗复杂核型CLL的PFS更长。CLL14 研究15显示了Ven+Obi治疗复杂核型的CLL也显示了较好的疗效和安全性。

　　2024年ESMO指南对CLL一线治疗的推荐：对于del(17p)/TP53突变CLL患者，推荐伊布替尼在内的BTKi持续治疗和IBR+Ven或 Ven+Obi有限疗程治疗。

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