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从2024国际会议进展看靶向治疗在初治unfit AML中的治疗价值

文章出处:癌症药物网 人气:-发表时间:2024-06-26 15:24:00

  “7+3”化疗历来是初治急性髓系白血病(AML)的标准诱导方案,但高龄或合并疾病较多等患者常无法耐受,因此,为初治不适合强化疗(unfit)的AML患者探索新型治疗策略是目前亟需解决的重要问题。


白血病

                                                                                                                                                  图片来源于网络,侵删

  自2017年以来,诸多AML的靶向药物走向临床,开启了AML靶向治疗的大门,使AML的治疗步入了个体化精准治疗的新时代。建立在靶向药物基础上的精准治疗方案,使得在降低化疗毒性的前提下达到深度缓解成为可能,部分治疗方案可实现全口服,从而提高治疗依从性。在2024年6月刚刚结束的美国临床肿瘤学会(ASCO)和欧洲血液学协会(EHA)年会中,AML靶向治疗大放异彩,我们特别邀请了四川大学华西医院吴俣教授深度分析靶向治疗近年来在unfit AML治疗中取得的重要进展,以期为临床提供更多治疗参考。


  百花齐放争艳——AML迈入靶向治疗新时代,IDH1抑制剂成为代表性药物之一


  联合化疗和造血干细胞移植(HCT)是AML的主要治疗手段2,但在2024 ASCO年会公布的一项共纳入了78092例AML患者的大型研究显示,与在2004-2010年诊断的AML患者(占45%)相比,随着化疗和HCT的普及,在2011-2019年诊断的AML患者的总生存期(OS)虽然有所提高,但治疗5年后只有1/4的患者存活,凸显了进一步药物开发的持续需求。


  随着对AML发生、发展机制研究的深入及高通量测序等分子生物学诊疗技术的发展,出现了针对特异性靶基因、信号通路等的小分子药物,大大提高了AML的药物选择范围4,2017年以来多种靶向药陆续获批,逐步丰富并改变了目前AML的临床治疗方案5,其中,异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)抑制剂表现十分亮眼。研究显示,AML患者中6%~10%存在IDH1突变,IDH1突变产生的酶可导致肿瘤代谢产物2-羟基戊二酸(2-HG)的产生,进而促进肿瘤的发生、发展,通过影响脱氧核糖核酸(DNA)甲基化和染色质修饰的过程,导致造血干细胞扩增和分化障碍,靶向IDH1的小分子抑制剂艾伏尼布(IVO)在临床研究中显示出强大的治疗活性,获国内外多部指南推荐用于治疗IDH1突变的AML患者,已成为近年来靶向治疗的代表性药物之一。


  OS长达29.3个月——IVO改写初治unfit AML患者长期生存结局


  IVO已获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准用于治疗IDH1突变的成人复发难治AML6,近两年IVO在初治unfit AML患者中的应用取得了卓越进展。AGILE研究是一项全球性、多中心、随机双盲、安慰剂(PBO)对照3期临床试验,共纳入了146例新诊断(ND)的IDH1突变的unfit AML患者,旨在评估IVO联合阿扎胞苷(IVO+AZA)(n=72)对比PBO+AZA(n=74)的疗效和安全性。无事件生存期(EFS)中位随访12.4个月,OS中位随访15个月,结果显示:


  与PBO+AZA组相比,IVO+AZA组显著提高了完全缓解(CR)率、CR+CR伴部分血液学恢复(CRh)和客观缓解率(ORR)(P均<0.0001);


  IVO+AZA组与PBO+AZA组相比,感染(28.2% vs 49.3%)和≥3级发热性中性粒细胞减少症(28% vs 34%)发生率降低。


  从AGILE研究的长期随访数据可以看出,与初始分析相比,IVO+AZA治疗的mOS进一步延长了5.3个月(由24个月延长至29.3个月),且死亡风险降低幅度更大,长期血液学恢复较好,输血负担减少,提示IVO+AZA可让ND IDH1突变AML患者实现更大获益。


  此外,一项来自真实世界12个国家的107个中心进行的单臂、开放标签的3b期研究(ALIDHE研究)将进一步验证IVO+AZA方案的价值。此研究从开始,初治unfit AML患者就共同参与制定了研究的目标和试验设计,从而可以更好地了解患者的观点和需求,改善患者参与的体验。期待未来更多数据披露。


  前沿探索不止——靶向联合治疗实现更深缓解,引领unfit AML治疗新未来


  ASCO、EHA和ASH年会均是血液领域规模大、学术水平高的临床肿瘤学会议之一,同时也是AML治疗领域的方向标,近期召开的大会更新了多项新型靶向药物的联合用药策略,为unfit AML患者的精准治疗提供了更多参考。


  IDH1/2 抑制剂+地西他滨/西达嗪(ASTX727)+维奈克拉(VEN)


  一项Ib/2期研究确定了ASTX727和VEN与IVO或 IDH2 抑制剂Enasidenib (ENA)治疗成年(>18岁)ND AML患者(n=51;1b期:n=26,2期:n=25)的安全性,结果显示:在ND(n=24)患者中,复合完全缓解率(CRc)率为96%,持续缓解时间、EFS、OS均未达到。不良事件可耐受。


  此前FLT3抑制剂吉瑞替尼(GILT)联合阿扎胞苷方案相较于阿扎胞苷在老年ND 患者中未显示出OS优势,此次EHA大会公布了一项I/II期开放标签单中心临床试验,探索了ASTX727联合VEN和FLT3抑制剂GILT三药方案治疗伴有FLT3突变的老年(≥60岁)复发/难治性AML或骨髓增生异常综合征(MDS)患者的安全性和有效性。结果显示,在ND(n=7)队列中:总有效率为83%;中位OS、中位无复发生存期(RFS)均未达到(中位随访7.5个月);


  Beat AML Master试验的1b期剂量递增研究,旨在确定Menin抑制剂(作用于NPM1突变或KMT2A重排)Revumenib(Rev)+AZA/VEN的推荐剂量,并评估患有NPM1突变或KMT2A重排的老年(≥60岁)AML患者(n=13)的安全性。结果显示:剂量递增阶段的CRc率为100%(n=13),10名患者达到CR,1名达到CRh,2名达CR伴不完全血液学恢复(CRi)(表2),4例(31%)患者出现分化综合征。


  CD47是癌细胞上存在的抗吞噬信号,Magroliumab (Magro)是一种靶向CD47的人源化单克隆抗体。一项III期随机、双盲、PBO对照、多中心ENHANCE-3研究中评估Magro + AZA + VEN (n=189)与PBO+ AZA + VEN (n=189)在未接受强化化疗且未接受治疗的AML患者中的疗效和安全性。结果显示:相较于PBO+ AZA + VEN组,Magro + AZA + VEN组未能获得OS改善(11.7个月 vs 10.4个月, HR, 1.173 [95% CI, 0.819-1.679]; P=0.38图4)。Magro 组的致死性 AE(18.5% vs 10.9%)和致死性感染(11.1% vs 6.0%)的发?率?于 PBO 组,且≥ 3 级贫?(39.7% vs 25.0%)和 ≥ 3 级输液相关反应(3.7% vs 1.6%)的发?率?于 PBO 组。


  AML是一类复杂的异质性疾病,虽然AML的预后在近十年来得到了持续改善,但要继续保持这种上升趋势,还需要更多新型治疗药物进一步改善患者的长期生存。自2017年以来,各种基于不同机制的靶向新药不断涌现,标志着 AML 治疗进入了个体化医疗的新时期。在众多靶向联合治疗方案中,IDH1抑制剂IVO联合AZA方案表现优异,将伴IDH1突变的初治unfit AML患者的OS显著延长至29.3个月,且感染和≥3级发热性中性粒细胞减少症发生率低。2024年的EHA和ASCO也涌现了更多的治疗靶点和联合方案的探索,这也进一步提示靶向药物合理的联合使用是AML治疗的热点探索方向,以期能够提高 AML 患者的存活,改善 AML 患者的生活质量。目前关于AML的靶向治疗仍面临着许多的问题,但我们相信在不久的将来,随着AML发病机制研究的完善,新靶点的发掘,分子新药的规范合理应用,有望推动AML精准诊断和精准治疗的发展,让更多AML患者实现高质量长期生存的目标未来可期!


  文章摘自网络,侵删


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