在2024年欧洲血液学年会(EHA)上，FUMANBA-2研究的新成果引起了广泛关注。作为一项探索CAR-T细胞疗法在高危多发性骨髓瘤初诊患者中应用的前沿研究，FUMANBA-2展示了令人鼓舞的临床数据与潜在应用前景。会后特别采访了讲者南京鼓楼医院陈兵教授，详细探讨了细胞免疫疗法的发展现状、FUMANBA-2研究的设计初衷与成果、以及CAR-T疗法在多发性骨髓瘤中的应用前景与未来方向。

                                                                                                                                                图片来源于网络，侵删

　　这次2024 EHA大会我们注意到骨髓瘤单元中15个oral报告中有7个CAR-T研究，能否请您根据您近年来的体会谈谈细胞免疫疗法的发展地位?

　　陈兵教授：细胞免疫疗法毫无疑问已经成为血液肿瘤治疗领域的热门话题和研究方向，这从2024 EHA大会骨髓瘤单元的口头报告中可见一斑。CAR-T疗法的研究始于上世纪80年代末，2017年FDA批准了CAR-T疗法上市，开启了细胞治疗的新纪元，此后，CAR-T疗法在国内外取得了快速进展，据新的统计数据显示，中国CAR-T临床研究数量已经超越美国成为前列，随着CAR-T疗法的临床研究的深入，其治疗地位逐渐提升，特别是在血液肿瘤治疗中，CAR-T疗法展现出的高缓解率，使得其在治疗选择中的优先级逐渐提高，治疗人群逐渐扩大，适应症范围也在拓宽，甚至尝试应用于自身免疫性疾病等领域，随着新一代CAR-T技术的发展和临床管理水平的提升，预示着CAR-T疗法未来将有更广阔的应用前景。

　　由您团队开展的FUMANBA-2研究成功入选本次EHA大会，国际会议再度发出中国学术之声，能否请您分享一下开展该研究的背景或初衷?以及研究设计时有何考量?

　　陈兵教授：一方面骨髓瘤发病年龄以中老年为主，中国高危细胞遗传学人群多，这些人群普遍对常规治疗反应不佳，预后不良，受年龄、体能状态、脏器功能等因素影响，很多患者不适合进行自体造血干细胞移植(ASCT)，高危不适合移植的患者急需新的治疗手段来改善预后。另外一方面CAR-T疗法相较于传统疗法，具有高客观缓解率(ORR)并且能够清除体内微小残留病灶(MRD)，降低疾病复发的风险，使其在高危患者中展现出作为前线治疗的潜力，前期临床试验FUMANBA-1的成功提供了坚实的证据基础，促使我们临床尝试将其应用于这一人群的更早期的阶段。

　　为了更好的让患者更大获益，我们在设计临床试验方案中做了一些优化：

　　1)首先药品选择方面：这是国际应用全人源CAR-T尝试一线治疗，根据FUMANBA-1研究显示，伊基奥仑赛与传统的鼠源或其他动物源的CAR-T相比，具有更低的免疫原性，有助于CAR-T细胞在体内的存续和疗效。

　　2)其次在患者人群选择方面：FUMANBA-2专门选择了不适合进行自体造血干细胞移植的患者，这类患者通常治疗选择非常有限，是临床有迫切需求的治疗群体。

　　3)在治疗方面：CAR-T治疗前应用药物诱导治疗减少患者体内的肿瘤负荷，改善患者的总体健康状况，更能耐受CAR-T治疗的潜在副作用，有助于降低并发症风险，减少等待期间病情恶化的风险。

　　4)在临床研究终点中：我们选择了MRD作为临床研究主要终点指标，与传统的指标相比，MRD阴性提供了更深层次的缓解证据，预示着更低的复发风险和更长的生存期，可在早期(如诱导治疗后)提供敏感的疗效反馈，能提高临床试验的效率和可比性，为新疗法的审评提供更客观的依据。

　　从我们目前报道临床研究的数据来看，我们在设计中考虑的因素都圆满达到了预期目的，疗效满意，安全性可控。

　　FUMANBA-2对于初诊不适合移植的MM患者提供了一个新的选择，相对于自体造血干细胞移植，CAR-T的优势在哪里?目前有报道欧洲的移植量近年来在下降，未来CAR-T可能替代移植么?

　　陈兵教授：从伊基奥仑赛的FUMANBA系列研究让我们看到CAR-T疗效的几个特点：

　　1)特异性：CAR-T细胞可针对特定肿瘤抗原设计，例如BCMA靶点，根据肿瘤抗原的不同也可应用于多种血液肿瘤，它的靶向性更加明确，也兼具了普遍性;

　　2)个体化：CAR-T采用患者自体T细胞，都是个体化定制，同时也有鲜明的产品特性，不同工艺和技术的CAR-T细胞特征不同，比如全人源的CAR-T免疫原性低。

　　3)长效性：CAR-T细胞本身是活的细胞，可在体内长期存活、增殖，随着时间的存续，更有利于发挥持久抗肿瘤作用。

　　4)安全性：CAR-T疗法安全性更高，患者可耐受能力更强，前期预处理方案强度显著低于移植预处理方案，其他没有类似异基因移植GVHD的风险。

　　CAR-T疗法目前尚无法取代移植:

　　1)首先是循证证据的问题，移植已经经过了长期大量的临床研究和实践证实了其可带来更持久的疗效，并且随着移植管理水平的不断提高，其安全性也大大提高，而CAR-T疗法尚处于早期阶段，其疗效和安全性尚需要长期和大规模的研究和临床实践来验证。

　　2)其次移植本身的优势和特点，对于某些高危血液肿瘤，如Ph阳性白血病，移植仍是公认的治疗，对于某些疾病类型，移植可以重建造血，而CAR-T尚不具备此机制，CAR-T疗效目前首先表现在部分血液肿瘤中具有显著优势，其他类型血液肿瘤还待探索。

　　3)CAR-T疗法具有很高的MRD达阴率，有望将其与移植进行联合应用，从而提高整体的疗效，所以目前来说CAR-T与移植可能更多起协同作用，而不是首先讨论相互替代，他们合理优化的组合才应该是我们目前研究的方向。

　　4)我们还要充分考虑到治疗可及性和成本，尤其目前CAR-T疗法制备和管理成本还比较高，尚未惠及广大患者群体，而移植已建立了完善的流程、相关的血库等，治疗可及性相对较高。

　　总之，CAR-T与移植各有优势，应根据具体病种、疾病分期、基因突变、治疗反应等进行精准选择。未来随着CAR-T疗法的进一步成熟和优化，有望在更多领域实现与移植的优势互补，甚至局部替代。但就目前而言，移植仍是许多血液肿瘤的重要治疗手段，尚无法被CAR-T完全取代。两种手段将在相当长时期内并存，协同发挥作用。

　　FUMANBA-2研究是为数不多的以MRD作为主要终点的临床研究，在骨髓瘤临床试验中这样设计具有哪些优点?对CAR-T临床试验有何意义?

　　陈兵教授：伊基奥仑赛作为以MRD作为主要终点在骨髓瘤和CAR-T临床试验中具有重要意义，首先MRD敏感性高，MRD反映了微量残存肿瘤，可更全面评估治疗根除肿瘤的能力，尤其对深度缓解至关重要。MRD水平与PFS、OS密切相关，MRD作为终点预后价值更高，可较早预测患者的长期获益，加速临床进程。这对CAR-T疗法尤为重要，因其旨在带来长期缓解。

　　MRD作为具有更精确分层评价标准，评价的阈值从10-4到10-6，与一般的评价指标相比，可以更深入评价不同临床试验结果的可靠性，有助于提高临床试验的质量。对于CAR-T而言，非常有利于比较不同CAR-T产品和方案的疗效差异。

　　MRD评估时间短，相较于以生存为终点的临床试验往往需要大样本、长期随访，成本高昂，将MRD作为终点可在较短时间内评估，减少受试者数量和随访时间，从而降低试验成本。以MRD为替代终点，可缩短临床试验周期，加速新药审批。这对进展迅速的CAR-T领域尤为重要，有助于更快将新产品带到临床。

　　以MRD为终点在骨髓瘤的CAR-T临床试验中的应用，反映了血液肿瘤研究的重要变化。有望提高试验效率，降低临床开发成本，加速创新疗法开发，相信未来将有更多高质量的循证医学证据支持MRD在骨髓瘤和CAR-T领域的应用，并最终惠及更多患者。

　　基于这项研究成果，您如何评价CAR-T作为一线治疗高危多发性骨髓瘤方面的效果和潜力?您认为CAR-T未来探索方向还有哪些?

　　陈兵教授：伊基奥仑赛作为国内自主研发的新一代全人源BCMA CAR-T疗法，此前已在复发/难治性MM患者中展示了良好的疗效和安全性，本次FUMANBA-2研究进一步尝试了其在MM一线治疗中的潜力，取得了令人鼓舞的研究成果。CAR-T细胞疗法能够特异性识别并杀伤肿瘤细胞，具有很高的杀伤效率。对于多发性骨髓瘤，一线使用CAR-T可以迅速减少肿瘤负荷，达到深度缓解，同时CAR-T细胞长期存活和增殖的能力有助于延长无病生存期，减少复发风险，另外CAR-T疗法主要依靠免疫系统，对正常细胞的毒性较低，加上一次注射，有助于提高患者的生活质量。在疾病的早期阶段应用CAR-T细胞疗法，有助于提高缓解率、有助于防止早期疾病进展和复发、有助于避免或减少传统治疗带来的毒副作用，有助于提高生活质量。

　　未来探索方向首先是CAR-T与传统免疫抑制剂或生物制剂联合使用，优化治疗方案，增强疗效并克服耐药性。其次是积极开发新的适应症，利用CAR-T细胞特异性免疫反应特征，积极拓展除了血液肿瘤领域以外的相关免疫性疾病，譬如伊基奥仑赛在视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)、免疫介导坏死性肌病(IMNM))等自免疾病尝试拓展研究都获得不俗的表现。未来还需要不断改进CAR-T细胞的设计和制造工艺，开发更安全、更有效、靶向性更强的CAR-T疗法，还需要提高CAR-T疗法的可及性，使其能够惠及更多患者。

　　总之FUMANBA-2彰显了中国在CAR-T等细胞免疫治疗领域的创新实力。中国拥有广阔的患者群体和丰富的研究资源，近年来，国内在细胞治疗基础及转化研究、临床试验、产业化等各方面均取得长足进步。我相信，未来通过产学研医的通力合作，中国在CAR-T等细胞免疫治疗研究和应用中走在世界前列，让更多患者从创新疗法中获益。

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