原发性肺癌是我国常见的恶性肿瘤之一，从病理角度大致可分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)两大类，其中NSCLC约占80%～85%，包括腺癌、鳞癌等组织学亚型，其余为SCLC。如今，肺癌的分型由过去单纯的病理组织学分型，进一步细分为基于驱动基因的亚型。携带表皮生长因子受体(EFGR)基因敏感突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合晚期NSCLC靶向治疗的效果与分子分型的关系已在临床实践中得到充分证实，其中EGFR基因敏感突变阳性率为40-50%，常见的EFGR突变为外显子19缺失突变(19DEL)、外显子21点突变(21L858R)。EGFR-TKI是治疗IV期驱动基因阳性NSCLC的靶向药物，包括第一代EGFR-TKI：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代EGFR-TKI：阿法替尼、达可替尼，第三代EGFR-TKI：奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼。

                                                                                                                                                 图片来源于网络，侵删

　　目前针对IV期驱动基因阳性NSCLC，第三代EGFR-TKI既可用于EGFR敏感突变患者的一线治疗，也可用于第一、二代EGFR-TKI耐药后T790M突变患者的后线治疗。但无论是一线治疗还是后线治疗都仍不可避免产生耐药。治疗环境(一线 vs. 后线)可能影响第三代EGFR-TKI的耐药机制，主要表现为耐药机制的分布不同。耐药机制可分为：在靶耐药、脱靶耐药、转化表型和原因未明，其中在靶耐药指EGFR通路获得性耐药，脱靶耐药指旁路激活途径，转化表型指腺癌会向鳞癌、SCLC或多形性癌等表型转化。

　　01 EGFR通路获得性耐药

　　C797X突变会干扰EGFR-TKI与蛋白质的相互作用，导致EGFR-TKI耐药，其中C797S突变是常见的耐药机制。C797X突变的发生率因治疗环境不同而有所差异，范围在7%到15%之间。AURA3试验显示，在二线治疗中，C797X突变的发生率为15%;在FLAURA试验的一线环境中，仅有7%的患者检测到C797X突变。

　　C797S单突变对第一代EGFR-TKI敏感，针对一线第三代EGFR-TKI耐药且携带C797S单突变的患者，可更换接受第一代EGFR-TKI药物治疗。后线第三代EGFR-TKI耐药中，C797S是常见的EGFR通路耐药机制，常与T790M共存。C797S和T790M突变的结构关系可以分为顺式反式两种，若两者位于EGFR的同一条等位基因上即为顺式，位于不同的等位基因上即为反式。大多数情况下，C797S和T790M呈顺式突变(98%)，对于第一、二、三代EGFR-TKI均耐药，少数情况下，两者呈反式突变(2%)，反式突变对第一代联合第三代EGFR-TKI有效(如吉非替尼+奥希替尼)，详见图4。当然，有效克服C797S耐药的策略是第四代EGFR-TKI，药物有EAI045、JBJ-04-125-02、TQB3804、BLU-945、BLU-701、BBT-176，但目前大多都处于I/II期临床试验阶段。

　　Amivantamab是一种EGFR/MET双特异性单克隆抗体，分别可以结合细胞表面的EGFR受体和c-MET受体，阻断其信号通路激活并向下游传递信号，抑制有相关表达的肿瘤细胞增殖。2021年美国食品药物管理局(FDA)基于CHRYSALIS试验结果批准Amivantamab用于治疗EGFR 20号外显子插入突变的晚期NSCLC。Lazertinib是一款具有高选择性、颅内渗透性的第三代EGFR-TKI，可有效治疗EGFR突变、T790M和脑转移。CHRYSALIS-2研究(队列A)提示奥希替尼和含铂化疗后的“Amivantamab+Lazertinib”治疗方案显著有效，CHRYSALIS-2研究(LACP队列)提示“Amivantamab+Lazertinib+化疗”能够有效克服复发/难治EGFR突变。

　　02 旁路激活途径

　　FLAURA研究显示，常见的获得性耐药机制是MET扩增(15%)，对于获得性MET扩增的NSCLC患者，MET抑制剂和EGFR-TKI联合治疗可克服MET介导的第三代EGFR-TKI获得性耐药。SAVANNAH研究纳入了奥希替尼治疗后进展出现MET扩增和/或过表达的EGFR突变晚期NSCLC患者，结果显示，“赛沃替尼+奥希替尼”治疗方案的客观缓解率(ORR)达32%，中位缓解持续时间(DoR)达8.3个月，中位无进展生存期(PFS)达5.3个月。同时，全球III期临床研究SAFFRON研究也将进一步探索“赛沃替尼+奥希替尼”治疗方案的疗效，期待其结果的重磅发布。

　　03 表型转化

　　第三代EGFR-TKI治疗进展的患者中，2%-15%的患者可发生从NSCLC向肺鳞癌(SCC)或SCLC的组织学转化。大部分发生SCLC转化患者保留了原有肺腺癌的基因突变和SCLC的基因特征，如TP53、RB1、PIK3CA等。患者一旦发生SCLC转化，疾病通常进展较快，预后欠佳。针对SCLC组织学转化，可更换为“标准SCLC化疗方案或标准SCLC化疗方案+奥希替尼治疗”。

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