2024年6月13-16日，第29届欧洲血液协会年会(2024 EHA)于西班牙马德里以线上+线下相结合的形式隆重召开。此次大会上公布了新一代BCL-2抑制剂Sonrotoclax(BGB-11417)治疗初治与复发难治急性髓系白血病(AML)全球多中心，I-II期关键研究BGB-11417-103的初步结果(摘要号：P538/P562)并作壁报展示。

　　研究背景

　　B细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂，破坏BCL-2与促凋亡蛋白之间的相互作用，促进肿瘤细胞的凋亡。维奈克拉联合阿扎胞苷方案用于新诊断(TN)不适合强化疗(unfit)的AML的获批已经证实了BCL-2抑制剂在此类患者中的疗效，完全缓解率(CR)36.7%，中位生存时间14.7个月，并且其原发性或继发性耐药常见。文献报道维奈克拉与去甲基化药物联合治疗R/R AML挽救方案CR/CRi率为19%-40%，总生存期(OS)约6-9个月,长期生存率不理想。Sonrotoclax在结构上进行优化，使得对BCL-2的选择性更强，对BCL-2蛋白半抑制浓度(IC50)低于一代BCL-2抑制剂10倍以上(0.014nM和0.2nM)，并且在多种血液肿瘤模型中表现出更强的肿瘤生长抑制作用，克服BCL-2 G101V突变诱导的维奈克拉耐药，因此在临床中可能是潜在对BCL-2靶点有更强抑制及获得更深缓解的BCL-2抑制剂。在正在进行的1期研究中，Sonrotoclax在B细胞恶性肿瘤、AML/骨髓增生异常综合征(MDS)和多发性骨髓瘤中具有良好的耐受性和并初步展现抗肿瘤活性。

　　103研究是一项正在进行的评估Sonrotoclax联合阿扎胞苷治疗AML(包括新诊断[TN]不适合强化疗或难治复发[R/R])、骨髓增生异常综合征(MDS)或MDS/骨髓增殖性肿瘤(MPN)患者的剂量探索/扩展研究。所有既往接受过阿扎胞苷或BCL-2抑制剂的患者将被排除。第一部分剂量探索阶段，TN AML共6个队列，分别是40mg×10天，80mg×10天，160mg×10天，160mg×28天，320mg×14天，320mg×21天。除以上6个队列，R/R AML患者还探索了160 mg × 21天剂量的探索。在第一个治疗周期中，Sonrotoclax将从1/8目标剂量起始并经历4天剂量爬坡。所有剂量组均与阿扎胞苷(AZA)(75mg/m2×7天)联用。所有AML队列的治疗周期为28天。剂量限制毒性(DLT)在第28天评估非血液学毒性，在第42天或第2周期起始前评估血液学毒性。治疗期不良事件(TEAE)按CTCAE v5.0分级。根据欧洲白血病网2017年标准进行反应评估。

　　截至2024年3月31日，共入组48例TN AML患者,接受研究药物治疗，并纳入疗效分析;其中18人(38%)仍在接受治疗。患者中位年龄为75岁，继发AML占25%。42%的患者为ELN 2017标准不良预后AML。中位随访时间为10.5个月。CR率，CR/CRi和CR/CRh率分别为54%，70%，和63%，达CR,CR/CRi和CR/CRh中位时间分别为1.8，1.3和1.3个月;CR,CR/CRi和CR/CRh中位缓解持续时间分别为15.1, 16.9和16.9个月。所有患者均发生≥1次TEAE。导致Sonrotoclax停用暂停和剂量减少的TEAE分别为17%，29%和25%，30天内死亡率为2%(1例)。

　　截至2024年3月31日，共有51名R/R AML患者(其中14%为HMA治疗失败)入组，并纳入安全性评估。患者中位年龄为60岁，其中63%的患者为ELN 2017标准不良预后AML。既往治疗线数中位数为2(范围1-6)。其中4人仍在接受治疗。CR，CR/CRi和CR/CRh率分别为24%，42%和42%。达到CR，CR/CRi和CR/CRh中位时间分别为1.9个月，1.3个月和1.9个月。CR，CR/CRi和CR/CRh的中位持续时间均为13.1个月。所有患者均发生≥1次TEAE。导致Sonrotoclax停用暂停和剂量减少的TEAE分别为14%，10%和14%。无TLS发生。

　　AML的发病率与年龄相关，年龄≥60岁的患者发病率显著上升。老年患者预后差，5年OS率仍不足20%7。维奈克拉联合去甲基化药物(HMA)的治疗方案凭借相较于HMA单药或低剂量阿糖胞苷更高的缓解率及生存获益，已成为国内外AML指南在老年不适合强化疗患者的治疗方案，并在临床中得到广泛应用。然而，在临床研究中维奈克拉联合AZA两药方案的CR率为37%，CR/CRi率66.4%。仍有进一步提高的空间。维奈克拉与阿扎胞苷联合治疗，75%的患者报告了严重不良反应，因不良反应终止给药，暂停给药和降低剂量的患者分别为21%，61%和12%。由于治疗相关的严重不良事件及其导致的剂量中断/减量等发生率高也提示现有的Bcl-2抑制剂仍存在待优化的空间。

　　Sonrotoclax是第2代高选择性、强效的BCL-2抑制剂，在临床前试验中Sonrotoclax对BCL-2蛋白半抑制浓度(IC50)低于一代BCL-2抑制剂10倍以上。此外Sonrotoclax半衰期更短(大约4.5小时)，这意味着可更灵活地探索快速剂量递增计划，避免药物累积和脱靶引起的毒性风险10。103研究目前正在全球开展，此次EHA中报道了AML患者的初步研究结果，已经显示出了较好的临床抗肿瘤活性和安全性数据。在探索剂量和用药时间的过程中，展现出与维奈克拉相当疗效数据，并且在一些队列中展现出比维奈克拉现有数据更高的缓解率，如160mg qd ×10天的用药方案，CR为50%，CR/CRi为75%。TN AML队列和R/R队列中因TEAE暂停用药及终止治疗的数量均少于维奈克拉历史数据。Sonrotoclax更短的半衰期避免药物蓄积，有希望减少因为AE导致的剂量减低与停药。相信随着更多患者完成入组与随访，未来将有更加值得期待的数据出现，也将为AML患者带来更多获益。同时也期待Sonrotoclax未来能有更多创新的试验方案，为AML的治疗带来新突破。

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