2024年4月，美国医学会杂志(JAMA)刊登Alliance A011502随机试验结果，该研究是一项在美国和加拿大进行的随机、安慰剂对照、双盲III期试验，旨在确定经典药物阿司匹林是否能降低乳腺癌患者发生浸润性疾病事件的风险。主要终点是无侵袭性疾病生存期(iDFS)，关键次要终点为总生存期(OS)。

　　结果显示，在高危非转移性乳腺癌患者中，每日阿司匹林治疗并未显著改善乳腺癌复发风险(iDFS：HR 1.27，P=0.06)或早期随访中的生存率(OS：HR 1.19)。尽管阿司匹林可获得性很好，但不推荐将其作为乳腺癌的辅助治疗用药。

　　对于该结论，全球专家似乎有些不同看法……

　　正方：每天使用300mg阿司匹林能否提高诊断为非转移性高危乳腺癌患者的iDFS?答案是相当明确的否定，基于严格的随机、安慰剂对照、双盲III期试验中预先指定的无效规则。该试验共入组3020例患者(女性：3004例;男性：16例)。尽管该试验计划持续5年，但因为结果表明无效，在第一次中期安全性分析时终止(中位随访，33.8 个月)：阿司匹林组与安慰剂组分别报告141例和112例iDFS事件。

　　反方：Alliance A011502试验因未能达到预期终点而提前终止，其中位持续治疗时间略高于1.5年(19.5个月)，整体随访时间不足3年(33.8个月)。关于阿司匹林在癌症预防中的作用机制及其最佳剂量仍然是当前研究的热点领域。Add-Aspirin2和CaPP3等试验正在评估不同剂量的阿司匹林在肿瘤辅助治疗及Lynch综合征患者中的疗效。

　　既往研究表明，阿司匹林对癌症发病率和死亡率的有益影响通常需要至少5至10年的随访时间才能显现。建议根据这一事实修订本试验的疗效判定标准。

　　鉴于试验提前终止时所累积的事件数量可能仅代表长期预期事件的一小部分，建议在评估结果时，不仅应依赖传统的统计标准，还应充分考虑阿司匹林的独特药理特性及乳腺癌的自然病程。为此按照最初的试验设计，延长随访时间将提供更具价值的信息。

　　正方：在辅助治疗中，使用适用于辅助治疗的标准停止规则(主要为DFS)仍然是最合适的。尽管某些癌症的病程可能较为缓慢，且复发时间较晚，但在本次试验中，疗效无差异的界限与iDFS率的结果显示出较差的趋势(HR 1.27，95% CI 0.99-1.63，P=0.06)。因此进一步随访中观察到显著益处的可能性较低。

　　反方：研究表明，阿司匹林可能通过调节免疫途径来降低癌症进展的风险，例如缓解免疫抑制性炎症微环境。既往研究发现，不同癌症的免疫原性与移植后并发症发生率之间存在显著的正相关性，提示免疫原性较高的肿瘤更容易受到免疫状态的影响。与HR+和HER2+类型乳腺癌相比，三阴性乳腺癌(TNBC)具有更高的免疫原性，因此对免疫疗法的反应更为显著，这表明免疫调节在TNBC的进展中可能具有重要作用。

　　在Alliance A011502研究中，只有11%的患者为HR-乳腺癌，且该研究未提供免疫原性亚组的详细分析。因此，阿司匹林对高免疫原性乳腺癌亚型的治疗效果仍不明确。然而其他随机临床试验已证明，阿司匹林在免疫原性较高的肿瘤(如结直肠癌)中具有显著的预防效果，例如一项基于孟德尔随机化的研究表明阿司匹林可能降低罹患肺癌的风险。