第十八届全国乳腺癌会议暨第十九届上海国际乳腺癌论坛(SIBCS)于2024年10月17日至19日在上海召开。本届大会既有国际学者呈现乳腺癌诊疗的国际视角概览，也有中国学者针对本国国情的深度论述;既有大师们的精彩专论，也有青年学者的风采展现。

　　抗体药物偶联物(ADC)是目前乳腺癌治疗领域中最热门的研究方向之一。值此会议之际，特邀中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士分享乳腺癌领域ADC的发展现状及未来探索方向。

　　在乳腺癌领域，抗HER2 ADC备受关注。首个上市的是恩美曲妥珠单抗(T-DM1)，其获批基于III期EMILIA研究结果，数据显示，T-DM1在无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)方面显著优于拉帕替尼联合卡培他滨的标准治疗方案。随后T-DM1也进行了多项联合治疗的研究，例如与Tucatinib联合使用优于单用T-DM1，成为了二线治疗方案之一。此外，在新辅助治疗后未达到病理完全缓解(pCR)的患者中，术后使用T-DM1也能进一步改善生存率。徐兵河院士指出，这些研究奠定了T-DM1第一代ADC药物的地位。

　　随着技术的进步，ADC药物的抗体、连接子和载药成分都得到了显著改进。新一代ADC药物的靶向性更强、载药量更大，细胞毒性也更强，并且存在显著的“旁观者效应”。最具代表性的药物之一，是德曲妥珠单抗(T-DXd，DS-8201)。与T-DM1中以抗微管药物作为载药不同，T-DXd的载药是拓扑异构酶抑制剂。抗微管药物在术后辅助治疗、新辅助治疗和晚期治疗中使用广泛(如紫杉烷类药物)，再次使用可能导致不良反应增加和疗效受限。T-DXd通过避免与其他药物的交叉耐药和毒性重叠，显著提高了HER2阳性晚期乳腺癌的治疗效果。在与T-DM1的头对头对比研究中，T-DXd疗效更优，成为了新的标准治疗方案。T-DXd的另一个显著特点是旁观者效应。它不仅能杀伤HER2阳性的乳腺癌细胞，还能对肿瘤周围的其他癌细胞或HER2阳性周围细胞产生杀伤作用。这种效应使得药物的杀伤力更强，疗效也更好。

　　除了国外的药物，国内也有多款抗HER2的ADC药物正在研发获已经进入临床实践。例如SHR-A1811正在与T-DM1进行头对头的III期临床对比试验，目前疗效数据正在统计中。此外，国内还在积极研发针对HER2阳性和HER2低表达的ADC药物。

　　靶向非驱动基因

　　Trop-2靶向ADC发展迅猛

　　徐兵河院士介绍的第二大类ADC是针对非驱动基因的药物，Trop-2是其中的代表性靶点，其在约80%的乳腺癌中过度表达并与乳腺癌的生长和转移密切相关。针对Trop-2的ADC药物已经上市，其中戈沙妥珠单抗(SG)在三阴性乳腺癌(TNBC)和激素受体(HR)阳性/HER2阴性乳腺癌中均显著优于医生选择的化疗方案;另一个正在研发的Trop-2 ADC药物Dato-DXd也在积极探索中，目前的研究显示，与医生选择的化疗相比，Dato-DXd能够延长患者的PFS，但OS数据尚未公布。

　　国内也有多款针对Trop-2的ADC药物正在研发中，其中SKB264进展较快。在今年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上，SKB264针对晚期TNBC的临床试验结果显示，与医生选择的化疗相比，SKB264显著延长了患者的PFS和OS，相关数据已递交审批，预计不久将可能获批上市。

　　更多靶点与策略

　　乳腺癌ADC“百花齐放”或成定局

　　其他靶点例如HER3、Nectin-4等的ADC药物也在积极研发中，相信未来ADC药物的研发将呈现出百花齐放的局面。

　　徐兵河院士还提到，除了单药使用，ADC药物的联合治疗也是当前的研究趋势之一。首先是与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的联合，例如前文提到的T-DM1联合Tucatinib的研究;其次是与免疫治疗的联合，特别是针对PD-L1阳性的患者，ADC与免疫检查点抑制剂的联合研究也在积极进行中;此外，ADC药物还可以与其他细胞毒性药物联合使用。

　　目前，双抗ADC药物和双细胞毒药物也在研发中。传统的ADC药物通常只连接一个毒性载荷，而新一代的ADC药物可能会连接多个细胞毒药物或免疫药物，进一步提高疗效。徐兵河院士特别指出，随着ADC药物的广泛应用，尤其是在联合使用时，医生需要更加谨慎地管理不良反应，以确保患者的用药安全。

　　天空海阔

　　ADC探索领域的潜力无限

　　徐兵河院士表示，未来ADC药物的探索方向非常广泛，涵盖了多个层面。

　　首先在靶点选择方面，除了传统的HER2外，是否可以进一步开发针对其他靶点的双特异性抗体(双抗)甚至三特异性抗体(三抗)的ADC药物值得深入研究。此外，针对不同毒性载药的研究也在不断推进，如何优化ADC的载药量、选择合适的药物类型以提高疗效和安全性是研发中的重要课题。同时，连接子(linker)的设计也是研发的关键环节，如何通过优化连接子来提高药物的稳定性和靶向性仍然是一个重要的研究方向。

　　在临床应用方面，除了单药疗效的评估外，联合治疗的探索也备受关注。ADC药物与小分子靶向药物、免疫治疗药物的联合使用，甚至与其他治疗手段的联合应用，都是未来可能的突破点。

　　此外，ADC药物的应用范围也在不断扩展。目前抗HER2和抗Trop-2的ADC药物多用于二线及二线以后的治疗，未来的研究方向应逐步向一线治疗推进，甚至是在术后辅助治疗和新辅助治疗领域，ADC药物的潜力尚未完全挖掘。事实上，部分相关研究已开展，更多研究者和研究中心应加快步伐，积极参与这一领域的探索，以推动ADC药物在更广泛的临床应用中发挥作用。

　　总体而言，未来ADC药物的研发不仅需要在靶点、载荷和连接子等技术层面进行创新，还需要在临床应用中探索更多的联合治疗和早期治疗方案。通过多方位的努力，ADC药物有望在未来的肿瘤治疗中发挥更大的作用。徐兵河院士认为，所有这些研究和创新都是为了进一步提高晚期乳腺癌的治疗效果，为患者提供更多的治疗选择。