随着精准医学的持续发展，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)显著改善了EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的预后，并成为该类患者的一线治疗优选。为进一步提升患者获益，EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的探索已然启程，并取得了初步成果。特邀广西医科大学第一附属医院卜庆教授解读EGFR-TKI联合化疗策略的最新进展，并结合临床病例阐述联合治疗策略在EGFR突变晚期NSCLC中的应用前景。

　　立足循证，EGFR-TKI联合化疗开启晚期一线新征途

　　EGFR-TKI的更新迭代使EGFR突变晚期NSCLC患者的无进展生存期(PFS)不断延长，但突破现有标准治疗疗效边界的探索从未止步，如何进一步提升患者疗效获益是当前肺癌诊疗的首要难题。临床前研究显示，EGFR-TKI联合化疗可通过增强对不同耐药细胞群的细胞杀伤能力来提高协同作用，克服肿瘤细胞的异质性，从而延缓耐药，可进一步延长患者的PFS。

　　一代EGFR-TKI率先启动了靶向联合化疗治疗策略的探索，一项随机对照研究探索了埃克替尼联合化疗对比埃克替尼单药一线治疗EGFR突变(Ex19del/L858R)晚期NSCLC的有效性，主要终点为PFS。研究结果显示，联合组的PFS显著长于单药组(16.0 vs 10.0个月;HR=0.59 [95% CI 0.42-0.84]，P=0.003)。但两组的总生存期(OS)无显著差异(36.0 vs 34.0个月;HR=0.81 [95%CI 0.54-1.22]，P = 0.309)。该结果已初步展现出EGFR-TKI联合化疗方案的治疗潜力，为后续探索提供了方向。

　　FLAURA2研究是全球首个探索三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的随机对照III期临床试验，评估了奥希替尼联合含铂化疗对比奥希替尼单药作为EGFR突变(Ex19del/L858R)晚期NSCLC一线治疗的疗效和安全性，主要终点是由研究者评估的PFS，次要终点包括OS、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)和疾病控制率(DCR)等[5]。FLAURA2研究于2023年11月在《新英格兰医学杂志(NEJM)》正式发表，研究结果显示，无论是研究者评估(25.5 vs 16.7个月;HR=0.62 [95% CI 0.49-0.79]，P<0.0001)还是盲法独立中央审查(BICR)评估(29.4 vs 19.9个月;HR=0.62 [95% CI 0.48-0.80]，P=0.0002)，奥希替尼联合化疗组的PFS较奥希替尼单药组均延长约9个月，疾病进展或死亡风险下降38%。

　　亚组分析结果显示，所有亚组均取得一致性PFS获益。其中，奥希替尼联合化疗可提升L858R突变亚组和脑转移亚组患者中位PFS约11个月。FLAURA2研究中国队列中，疗效和安全性整体数据与全球数据呈一致趋势。

　　此外，第二次期中分析的OS数据显示，截至2024年1月8日，奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药一线治疗的OS虽尚未达到统计学显著差异(成熟度41%，P=0.0280，第二次期中分析统计显著性需要p值≤0.000001)，但已观察到令人鼓舞的OS获益趋势(NR vs 36.7个月; HR 0.75, 95% CI 0.57-0.97)。

　　安全性方面，奥希替尼联合化疗的不良反应与奥希替尼单药已知的安全谱一致，未发现新的安全风险。但仍然观察到，奥希替尼联合化疗组≥3级治疗相关不良事件(TRAE)发生率更高(联合组 53% vs 单药组 11%)，联合治疗组的不良事件(AE)发生率在含铂联合阶段最高，随后随着时间的推移而显著降低。

　　FLAURA2研究也存在一定的局限性，首先，EGFR 突变患者是一组异质性较高的人群，混合突变约占22%-55%，L858R合并突变高达69%，目前 FLAURA2研究尚未发布合并突变人群相关结果。另外，如何筛选从靶向联合化疗方案中获益的优势人群至关重要，有待进一步探索。目前，美国食品药品监督管理局(FDA)及中国国家药品监督管理局(NMPA)先后获批了奥希替尼联合化疗方案适应证，用于具有EGFR突变(Ex19del/L858R)的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。FLAURA2研究为EGFR突变晚期NSCLC提供了新的一线标准治疗选择，EGFR-TKI联合化疗方案已然步入临床实践阶段。

　　除奥希替尼外，第三代EGFR-TKI阿美替尼联合化疗方案也在EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗中取得了初步成果，一项单臂、单中心、II期研究结果显示，阿美替尼联合化疗的ORR达88.2%，基线伴脑转移亚组的ORR达89.4%。期待随着研究的进一步开展，更多高级别循证证据的涌现为EGFR-TKI联合化疗方案的临床应用注入信心。

　　EGFR突变的发现和EGFR-TKI疗法的兴起使肺癌治疗从经验性的化疗转向精准分子靶向治疗，继三代EGFR-TKI成为EGFR突变NSCLC患者的一线标准治疗后，FLAURA2研究在三代EGFR-TKI单药治疗的基础上联合化疗，进一步提高了患者获益。目前，《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》和《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南(2024版)》已将EGFR-TKI联合化疗方案纳入了EGFR突变(Ex19del/L858R)晚期NSCLC的一线治疗推荐，成为EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的标准选择。

　　随着EGFR-TKI联合化疗方案落地临床，EGFR突变晚期NSCLC迎来了更优的治疗方案，中枢神经系统(CNS)转移、L858R突变等预后较差的患者也迎来了新的治疗选择。FLAURA2研究亚组分析显示，相较于奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗治疗CNS转移和L858R突变的NSCLC患者中位PFS均提升约11个月，提示联合方案可能为这类预后较差的患者带来更大的临床获益。2024 ESMO大会最新公布的FLAURA2研究事后亚组分析显示，无论基线是否存在CNS转移/肝转移/骨转移，均观察到了奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药治疗的PFS获益，为临床实践提供了重要参考。结合该例EGFR L858R突变合并KRAS G12D突变，伴多发转移等预后较差的病例，奥希替尼联合化疗的应用使肺部原发灶和额叶转移灶快速退缩，后续治疗持续保持疾病稳定，在控制脑转移方面展现出良好疗效，也在真实临床中验证了临床研究的结果。