近年来随着肺癌精准诊疗的快速发展，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)已成为EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的标准治疗选择，但靶向耐药是EGFR-TKI难以避免的临床和科学难题，尤其以第三代EGFR-TKI耐药最被临床所关注。如何有效克服耐药，是第三代EGFR-TKI在临床进一步发挥作用、延长患者生存的关键问题，已成为当前肺癌研究领域的热点之一。

　　三代EGFR-TKI优势凸显，耐药困境仍待破解

　　EGFR突变是NSCLC最常见的突变类型，其中第19号外显子缺失突变和21号外显子L858R突变为常见突变，约占EGFR突变的85%-90%。目前EGFR-TKI是EGFR突变NSCLC患者的标准治疗方案，多项研究均证实了三代EGFR-TKI一线治疗较一代EGFR-TKI可为患者带来显著获益，也使其成为了EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗。FLAURA研究评估了第三代EGFR-TKI奥希替尼对比吉非替尼/厄洛替尼一线治疗EGFR突变(Ex19del/L858R)阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性，结果显示，奥希替尼较吉非替尼/厄洛替尼显著延长中位无进展生存期(PFS)，且可为患者带来超3年的中位总生存期(OS)获益。AENEAS研究则探讨了第三代EGFR-TKI阿美替尼对比吉非替尼治疗既往未经治疗的EGFR突变局晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性，结果提示，阿美替尼组中位PFS显著获益。此外，FURLONG研究评估了伏美替尼对比吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变(Ex19del/L858R)晚期NSCLC的有效性和安全性，数据同样显示，伏美替尼较吉非替尼一线治疗PFS具有显著获益。

　　可见，第三代TKI药物在EGFR突变NSCLC的治疗中取得了显著的成效，为患者带来了生存希望。然而，第三代EGFR-TKI治疗后仍不可避免地会发生耐药，使得EGFR突变晚期患者的长期生存受限。如何克服耐药，已成为横亘在患者获取高质量长生存路上的一大阻碍。既往临床实践中，第三代EGFR-TKI耐药后治疗多以化疗为主，但化疗疗效有限、安全性较差，临床需求存在未被满足的巨大缺口。随着精准诊疗的深入发展，根据不同耐药机制探索的个体化治疗方案，不仅可以进一步延长患者生存，还可以提升患者整体生活质量。总之，第三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC的一线治疗中发挥了重要作用，但面对耐药挑战，持续的探索仍然是最大化患者获益的关键，通过不断深化对耐药机制的理解，开发更好的针对三代EGFR-TKI耐药的后线治疗策略，可以为患者制定更全面和个体化的治疗方案，进一步延长生存期并提高生活质量。

　　拨云见日：精准评估助力EGFR-TKI耐药突破瓶颈

　　面对第三代EGFR-TKI耐药的发生，耐药评估以及耐药机制的识别均尤为重要。

　　首先，需要评估患者是否发生耐药。《第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识》指出，三代EGFR-TKI耐药评估主要包括影像学检查、肿瘤标志物检查以及循环肿瘤DNA(ctDNA)三部分，推荐对已知或高危疾病部位进行CT检查来评估疾病进展，脑部增强MRI来排除脑转移;血清学肿瘤标志物如癌胚抗原(CEA)等可用于辅助评估疾病进展，神经元特异性烯醇化酶(NSE)等则可用于辅助评估NSCLC是否发生小细胞肺癌(SCLC)转化;此外，ctDNA可辅助提前预判NSCLC进展可能。

　　一旦明确患者已发生耐药，则需要进一步明确耐药机制。已有研究发现，三代EGFR-TKI耐药机制包括EGFR依赖性耐药、由EGFR旁路或下游信号通路激活导致的非EGFR依赖性耐药，以及组织学或表型转化，还有部分患者耐药机制未知。对于经第三代EGFR-TKI治疗后广泛进展的患者，广谱分子检测有助于明确耐药机制，进而为后续治疗提供指导价值。共强烈推荐使用一种或多种方法联合进行广谱分子检测，建议采用能够同时检测多个基因的PCR技术或二代测序技术，检测范围包括但不限于ALK重排、BRAF突变、EGFR突变、KRAS突变、HER2突变及扩增、MET扩增及蛋白过表达等;首选组织样本进行检测，组织样本不可及时，可采用外周血ctDNA或其他体液样本作为补充。

　　总之，为了实现更优的个体化治疗，及时、准确的耐药检测至关重要。通过全面评估耐药机制，可以为患者提供更加精准和有效的治疗方案，进一步延长EGFR突变NSCLC患者的生存时间和生活质量。

　　打破EGFR-TKI耐药困局：精准医疗助力开辟多元治疗途径

　　一旦确定了具体的耐药机制，便可以根据患者的具体情况来调整治疗方案。首先，对于寡进展/颅内进展患者，局部治疗是可选的治疗手段。对于出现肺部寡进展的患者，若患者全身情况允许，经临床评估后，可选择胸腔镜下微创手术切除病灶，手术方式多采用楔形切除。而对于发生脑转移瘤的患者，采用手术治疗还是放射治疗技术，需结合肿瘤大小、肿瘤部位、治疗病史以及放疗技术能力等多种因素来综合评估。

　　其次，对于经第三代EGFR-TKI治疗耐药后出现广泛进展的患者，针对不同耐药机制，可参考现有的临床数据，选择对应的治疗策略。对于未检出靶向耐药分子或无靶向药可用的患者，免疫联合化疗±抗血管、ADC等方案均在三代EGFR-TKI耐药患者中展现出良好的抗肿瘤活性。目前，许多新药临床研究也正在如火如荼开展中，期待结果的披露，为三代EGFR-TKI耐药NSCLC患者带来更多福音。

　　总之，虽然第三代EGFR-TKI的耐药性是一个难以回避的问题，但通过及时明确耐药机制，结合个体化的治疗策略，仍然有可能克服这一障碍，为晚期NSCLC患者带来更多的希望。未来，随着更多研究的深入，期待能有更多有效治疗方法出现，进一步延长NSCLC患者生存，提高患者生活质量。