小细胞肺癌(SCLC)是一种极具侵袭性和致命性的恶性肿瘤，具有病因复杂、分化程度低、恶性程度高、生长速度快、侵袭性强、转移早等特点，导致患者的预后普遍较差。近年来，免疫治疗在肺癌领域的持续拓展为SCLC患者带来了生存曙光，但仍有部分患者对免疫治疗反应较差。因此，迫切需要对SCLC分子特征进行探索，深入认识SCLC的肿瘤异质性，以发掘更多的分子靶点。近日，《中国肺癌杂志》发表了一项综述“小细胞肺癌分子分型：向临床实践转化的挑战”，主要阐述了SCLC分子分型的现状和相关最新发现，强调分子分型转化在临床实践中所遇到的问题，旨在增进对SCLC分子分型研究进展的认识。

　　突破桎梏，分子分型是SCLC精准诊疗的关键

　　SCLC约占所有肺癌病理亚型的15%，以基因组不稳定、生长和侵袭能力强等为主要特征，整体预后极差。在几乎所有SCLC病例中，抑癌基因TP53和RB1的失活普遍存在，表明TP53和RB1的双失活是SCLC发生的必要条件之一。由于TP53和RB1的普遍缺失和细胞的神经内分泌上皮分化，SCLC曾被普遍认为是单一类型的同质化疾病。与可根据驱动基因变异选择靶向治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)不同，SCLC通常仅根据疾病的临床分期及复发情况来选择治疗方案，缺乏可靠的分子标志物指导分型和治疗。

　　随着对SCLC细胞、动物模型及肿瘤组织研究的深入分析，转录因子在塑造SCLC生物学行为和各种生物学亚型表征中的作用逐渐被发现，不同亚型的SCLC被逐渐识别和鉴定出来。有研究发现SCLC的分子亚型可以由转录因子ASCL1、NEUROD1、POU2F3和YAP1的差异性表达及其伴随的炎症基因表达来定义，通过鉴定上述4种转录因子和炎症基因的表达差异，可以将其区分为SCLC-A(ASCL1高表达)、SCLC-N(NEUROD1高表达)、SCLC-P(POU2F3高表达)、SCLC-I(ASCL1/NEUROD1/POU2F3均低表达，但炎症基因高表达)和SCLC-Y(YAP1高表达)5种分子亚型。其中SCLC-A和SCLC-N亚型为神经内分泌(NE)亚型，SCLC-P、SCLC-I和SCLC-Y亚型为非神经内分泌(non-NE)亚型，NE SCLC相比non-NE SCLC更具侵袭性。

　　值得注意的是，SCLC的部分分子亚型分类尚存在争议。YAP1在SCLC中表达量较低且在免疫组化中常未检测到其高表达，故部分观点认为SCLC-Y不能够构建为独立的亚型。而SCLC-I为3个转录因子(ASCL1、NEUROD1和POU2F3)均低表达但独特表达许多免疫检查点和人类白细胞抗原(HLAs)相关基因，因此有研究建议用SCLC-I取代SCLC-Y亚型。此外，另有研究发现ANPY四阴性(ANPY-)即SCLC-QN，这可能识别为一种新的SCLC亚型。目前，SCLC分子分型尚未统一，仍在探索与变化中，现有的报道中各分子亚型在SCLC中所占的比例也不一致，还需要更多探索验证。

　　精准导向，基于SCLC分子分型的临床研究尚在探索

　　不同SCLC亚型反映了肿瘤细胞的NE分化程度、细胞代谢的差异以及不同基因的差异表达。尽管在细胞和动物模型中已有大量关于SCLC亚型的研究，但对于不同亚型的病理特点、免疫浸润、预后等临床特征的研究相对较少，各个治疗靶点的药物也正在研究中。

　　针对SCLC-A亚型的潜在靶点主要包括受转录因子ASCL1调控的下游蛋白DLL3和BCL2。DLL3是一种非典型Notch受体家族配体，在部分NE-SCLC细胞的表面特异性表达，因此靶向DLL3可作为治疗SCLC的手段之一。然而，靶向DLL3的抗体偶联药物Rova-T在III期临床试验中未能突显令人满意的结果，该研究探索了Rova-T或安慰剂在广泛期SCLC一线标准化疗后作为维持治疗的疗效，在DLL3高表达亚组分析中，Rova-T组和安慰剂组的中位总生存期(OS)分别为8.5个月和9.8个月(HR=1.07，95% CI 0.84-1.36)，由于Rova-T组缺乏生存获益，该研究未达到其主要终点。尽管如此，其余靶向DLL3的双特异性T细胞接合蛋白和嵌合抗原受体T细胞治疗的临床试验仍在进行中。与DLL3类似，BCL2也在SCLC-A亚型中高表达并发挥抗细胞凋亡的作用，BCL2抑制剂对SCLC的抑制作用与BCL2的表达相关，因此，BCL2抑制剂拟作为针对SCLC-A的靶向药正在研究中。

　　SCLC-N亚型的潜在治疗靶点则为受NEUROD1调控的下游靶点MYC，其表达与SCLC的多种治疗敏感性相关。除直接特异性抑制MYC外，由MYC驱动的肿瘤所展现出的其他独特性质，比如对AURK激酶抑制剂的敏感性、对精氨酸的依赖性等，也可作为有价值的治疗靶点。相比其他亚型，SCLC-P对PARP抑制剂更为敏感，其他特异性治疗手段包括针对靶分子SOX9和ASCL2以及IGF1R的抑制剂均在探索中。

　　SCLC-I和SCLC-Y亚型与免疫检查点高表达，以及免疫相关淋巴细胞浸润有关，这些特征提示该亚型的肿瘤可能会在免疫治疗中取得更好的临床获益。IMpower133研究基于A/N/P/I的转录组分型与免疫联合化疗的疗效进行了相关性分析，结果显示与其他亚型相比，SCLC-I亚型获益更显著。CASPIAN研究同样基于A/N/P/I分类探索其与免疫治疗疗效的相关性，结果显示，PD-L1 TC/IC≥1%亚组中SCLC-I亚型富集(14% vs. 2% PD-L1 TC/IC < 1%亚组)，且SCLC-I亚型患者接受免疫联合化疗的生存获益最大，而SCLC-P亚型患者的生存预后则最差。然而，临床研究探索仍存在不一致的情况。IMfirst研究也对A/N/P/Y或I亚型与免疫治疗疗效进行了相关性分析，但结果显示分子分型与免疫治疗疗效并无相关性。CheckMate 032研究的探索性分析显示SCLC每一种亚型与其他三种亚型比较，NE SCLC(A/N)与non-NE SCLC(P/Y)比较，均未发现与免疫治疗疗效具有显著相关性。因此，SCLC的分子分型对于免疫治疗的指导意义有限，能否预测免疫治疗的疗效还需要更多数据加以验证。

　　勃然奋励，SCLC分子分型向临床实践转化仍存巨大挑战

　　目前，基于SCLC分子分型的靶向治疗与生物标志物研究均处于初步探索阶段，尽管上述基于4种转录因子ASCL1、NEUROD1、POU2F3、YAP1表达水平定义的SCLC分型模式已被广泛报道，但该模式能否全面准确地反映SCLC分型的实际情况仍存在争议。YAP1表达水平较低并且主要存在于复合型SCLC中，可能并不能代表一个独立的亚型。即使基于现有SCLC分型进行分类，仍有7%~42%的SCLC未能归属于任何一个亚型，且不同研究的分类结果不完全一致，这可能因为研究分子水平的不同或是技术方法不同，免疫组化检测也可能因组织样本来源、检测平台、抗体试剂克隆号和H-score阳性截值等因素不同而导致结果相差较大。但总的来说，目前SCLC的分子分型并不完全，仍有待进一步深入探索。

　　此外，SCLC肿瘤的空间和时间异质性也为SCLC分型模式进一步带来挑战，即表达不同基因的肿瘤细胞可在不同区域共存，同一SCLC肿瘤内可能同时存在多种亚型，且亚型之间会发生相互转化。有研究报道NE SCLC去分化可从ASCL1+到NEUROD1+再到YAP1+的non-NE型的动态演变，并且这种动态演变可发生在患者肿瘤中，提示肿瘤细胞亚群间的相对表达可随着肿瘤进展发生变化，亚型的结果有可能是SCLC进行性进化的不同阶段，即分子分型的结果可能是SCLC动态性演变的静态呈现，仅通过单一标志物相对量来定义亚型有可能在一定程度上掩盖了其他肿瘤细胞亚群的特性从而低估了肿瘤异质性。SCLC不同亚型之间是具有一定的进化轨迹还是遗传学等因素作用之下的静态呈现尚未知，还需要多中心大样本数量的研究证据进一步阐明这些不同亚型之间的关系。

　　总的来说，SCLC仍缺乏经批准的分子靶向药物和指导用药的分子标志物，分子分型实际临床应用价值尚不充足。当下SCLC分子分型的研究才刚刚开始，每一种亚型的细胞来源及其与微环境的相互影响、是否有共存的优势转录因子共表达、其对应的特异性靶向药物、疗效标志物是否具有共性还是亚型特异性、各个亚型的临床预后价值如何、不同亚型之间是否存在转化、是否存在更多的亚型、影响种系可塑性的关键因素及克隆进化的驱动机制等等均需要更多研究者对此进行更深入和更广泛地研究。期待未来更新的多组学研究证据结合分子和免疫学特征进一步深入和细化SCLC分类并转化为临床实践，以期进行更精确地诊断、预测预后和制定个体化治疗方案。