滤泡性淋巴瘤(FL)和边缘区淋巴瘤(MZL)是非霍奇金淋巴瘤中最常见的惰性B细胞亚型，具有异质性且无法治愈。患者通常需要多次治疗，但随着时间推移，缓解率和生存率逐渐下降。近年来，尽管有新的治疗选择(如抗CD19 CAR-T疗法、EZH2抑制剂和双特异性抗体)获批用于复发或难治性FL/MZL，但大多数患者仍会复发，因此需要新的治疗选择。PI3Kδ是一种在淋巴细胞中高表达的脂质激酶，参与细胞增殖、存活和运动的调控，在恶性B细胞功能中发挥关键作用，被认为是治疗这些肿瘤的潜在靶点。然而，既往的PI3Kδ抑制剂因严重的感染和免疫介导的毒性而限制了其应用。Zandelisib作为一种新型的PI3Kδ抑制剂，通过独特的间歇给药方案，在前期研究中显示出良好的疗效和安全性，有望克服这些问题。

　　研究方法

　　ME-401-K02研究(NCT04533581)是一项2020年9月17日-2022年5月2日在日本30个中心开展的II期、多中心、开放标签、单臂研究。旨在评估Zandelisib(一种选择性PI3Kδ抑制剂)治疗复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤(iB-NHL)患者的疗效和安全性。

　　患者纳入标准为：年龄≥20岁的患者，其组织学确诊为1-3a级FL、MZL(包括脾脏型、结节型和结外型)或根据世界卫生组织分类的其他未特指的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(iB-NHL)，且既往接受过≥2线治疗。

　　28天为一个周期治疗，在第1、2个治疗周期内，患者每日口服一次60mg Zandelisib，从第3个周期开始，采用间歇给药方案，即每个周期的第1-7天每日口服一次60mg Zandelisib，随后休息21天，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

　　主要研究终点为最佳总体疗效(BOR)，定义为达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者百分比，次要研究终点为缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、CR率、治疗失败时间以及安全性。

　　研究结果

　　研究最终纳入61例患者，中位年龄70岁，38例(62.3%)患者年龄>65岁，36例(59%)患者为男性，54例患者东部肿瘤协作组体能状态(ECOG)评分为0分(表1)。57例(93.4%)患者诊断为FL，4例(6.6%)为MZL，46例(75.4%)患者的Ann Arbor分期为III-IV期，16例(26.2%)患者的肿瘤最大径≥5厘米。既往接受的中位治疗线数为3，30例(49.2%)患者对最近一次治疗耐药。所有患者均接受过抗CD20单抗和烷化剂治疗。29例(47.5%)患者在首次化学免疫治疗后24个月内出现疾病进展(POD24)。

　　研究结果显示，中位随访9.5月，患者客观缓解率(ORR)为75.4%(95% [CI]，62.7%-85.5%)，CR率为24.6%(95% CI，14.5%-37.3%)。中位至缓解时间为58天，70.5%(43/61)的患者在第8周实现首次缓解，中位DOR和PFS均未达到。

　　安全性

　　55.7%的患者出现了至少一次≥3级以上的治疗期间不良事件(TEAE)：包括转氨酶升高(8.2%)、皮肤反应(3.3%)以及腹泻、肠炎和肺部感染(均为1.6%)。因任何TEAE导致的停药率为14.8%。未发生与Zandelisib相关的死亡。

　　研究结论

　　Zandelisib在日本复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤患者中显示出良好的疗效和耐受性。