癌症药品：

　　近期，Future Oncology上发布了III期REZILIENT3研究，该研究旨在评估zipalertinib联合化疗一线治疗EGFR 20号外显子插入突变(ex20ins)非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效和安全性。

　　研究背景

　　NSCLC是全球肿瘤相关死亡的主要原因之一。EGFR ex20ins突变是驱动NSCLC发生的致癌因素之一，约占所有EGFR突变的4%-10%。当前已经有多种口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已获批用于治疗EGFR突变NSCLC患者。然而，对于EGFR ex20ins突变的患者，目前尚无足够有效的治疗药物。对于此类患者，基于铂类的双药联合化疗仍然是一线标准治疗方案，但疗效有限，患者预后较差。虽然已有研究评估了化疗、EGFR-TKI、免疫检查点抑制剂和双特异性抗体(如靶向EGFR和MET的埃万妥单抗)对这些患者的治疗效果，但综合考虑患者的风险与获益，尚未取得显著突破。尽管如此，近期研究显示，相比单纯化疗，EGFR-TKI与标准化疗联合使用可能为患者带来更多获益。

　　zipalertinib是一种新型的口服EGFR-TKI(作用机制)。基于其独特的结构，该药物不仅对EGFR ex20ins突变具有高选择性，对其他EGFR突变，如第19号外显子缺失、L858R突变、G719X、S768I、L861Q、T790M等，也展现出显著的抗肿瘤活性。

　　zipalertinib在I/II期研究中展示了良好的抗肿瘤活性，且安全性良好。基于该结果，美国食品药品监督管理局(FDA)给予其突破性疗法认定。目前，zipalertinib的III期研究——REZILIENT3研究(NCT05973773)正在进行。该研究旨在评估zipalertinib联合一线标准治疗(铂类化疗)，在既往未接受过治疗的、局部晚期或转移性的携带EGFR ex20ins突变的非鳞状NSCLC患者中的疗效与安全性。

　　研究方法

　　REZILIENT3研究是一项全球多中心、随机对照、开放标签的III期试验。该试验分为两个阶段，A阶段为安全性导入阶段，旨在确定zipalertinib联合铂类化疗(培美曲塞联合卡铂或顺铂)的推荐剂量;B阶段为随机III期研究，旨在比较zipalertinib联合一线标准化疗与单纯化疗的疗效和安全性。在B阶段，患者依据ECOG体力状态评分(ECOG PS)、有无脑转移及所在区域(亚洲/世界其他地区)进行分层并随机分组。目前，REZILIENT3研究正在亚洲、北美洲和欧洲等多个地区开展。

1. 入组标准

   
   

　　纳入标准包括：患者年龄≥18岁，病理学(细胞学或组织学)确诊为局部晚期或转移性非鳞状NSCLC，并根据RECIST1.1评估至少有一个可测量的病灶。此外，患者需记录有EGFR ex20ins突变，ECOG体能状态评分(PS)为0或1，以及通过实验室检测显示器官功能正常。患者不曾接受过针对晚期或转移性疾病的全身抗癌治疗。

　　2. 治疗方案

　　在A阶段，患者将接受起始剂量为100mg、每日两次(BID)的zipalertinib，联合标准化疗方案(培美曲塞联合卡铂或顺铂)。如zipalertinib在该剂量下展示良好的安全性且毒性可被有效管理，那么在B阶段，患者将以1:1的比例随机分配两个组别：一组接受100mg、BID的zipalertinib联合标准化疗方案，另一组仅接受单纯化疗，每21天为一个周期。治疗将持续进行，直至出现疾病进展、不可耐受的毒性反应，或符合其他停药标准。具体化疗方案为每个治疗周期的第1天，静脉输注500mg/m2的培美曲塞，联合75mg/ m2的顺铂，或曲线下面积为5mg/ml/min的卡铂;其中顺铂或卡铂给药周期仅为四个周期。在使用培美曲塞治疗期间，患者将视情况接受相应支持性治疗(如叶酸、维生素B12、地塞米松等)。考虑到可能出现的毒性反应，允许降低zipalertinib的剂量(剂量水平-1为50mg，BID;剂量水平-2为50mg，QD)。对于单纯化疗组的患者，如果通过盲法独立中央评审(BICR)评估存在疾病进展，研究者可决定让患者交叉至接受zipalertinib单药治疗组继续治疗。

　　3. 终点指标

　　A阶段的主要终点是根据CTCAE 5.0评估的第1个周期内剂量限制性毒性的发生率。

　　主要终点是BICR根据RECIST 1.1评估的无进展生存期(PFS)。次要终点为总生存期(OS)、研究者评估的PFS、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、安全性、颅内疗效终点以及生活质量。

　　4. 样本量

　　A阶段计划采用Rolling-6设计，招募6-12例患者。B阶段计划纳入260例患者以1:1的比例被随机分配到两个治疗组中，预计162例患者发生PFS事件，在122例(75%)PFS事件后进行中期分析。

　　小结

　　针对携带EGFR ex20ins突变NSCLC患者的治疗，尽管近年来取得了一定进展，仍面临耐受性问题和一线治疗疗效有限的挑战。zipalertinib作为一种口服EGFR-TKI，在I/II期研究中显示出较好的临床前活性和持续反应。其他研究数据表明，EGFR-TKI与标准化疗联合使用可能为患者带来更多获益。REZILIENT3研究旨在评估其联合一线标准化疗方案相比于与单纯化疗方案，在既往未接受过治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者中的疗效和安全性。此外，本研究还包括生活质量评估和全面的生物标志物计划，旨在进一步了解EGFR ex20ins突变NSCLC患者的潜在生物学机制，并探索未来的治疗选择。