mTOR是一种关键丝氨酸-苏氨酸激酶，在一些人体肿瘤中活性上调。依维莫司(Everolimus)是一种口服的mTOR选择性抑制剂，通过抑制mTOR信号通路，干扰肿瘤细胞的生长、增殖和血管生成，从而发挥抗肿瘤作用。本文将详细介绍依维莫司的作用机制、使用方法及注意事项等，帮助患者和临床医生更好地理解这一药物，为抗击乳腺癌提供有力支持。

　　依维莫司药理

　　> 依维莫司为mTOR的选择性抑制剂。

　　> mTOR是一种关键丝氨酸-苏氨酸激酶，在一些人体肿瘤中活性上调。

　　> 依维莫司可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1，该复合体可抑制mTOR的活性。

　　> mTOR信号通路的抑制可导致转录调节因子S6核糖体蛋白激酶(S6K1)和真核生物延伸因子4E-结合蛋白(4E-BP)的活性降低，从而干扰细胞周期、血管新生、糖酵解等相关蛋白的翻译和合成。

　　> 依维莫司可减少血管内皮生长因子(VEGF)的表达。

　　> 依维莫司是肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞生长和增殖的强效抑制剂，并可在体内外抑制实体瘤的糖酵解。

　　乳腺癌适应证(Breast Cancer Indications)

　　联合依西美坦用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的激素受体阳性、表皮生长因子受体-2阴性、绝经后晚期女性乳腺癌患者。

　　剂量与给药方式(Dosage & Mode of Administration)

1. 推荐剂量及方案

   
   

　　> 推荐剂量为10mg，每日一次，口服给药，在每天同一时间服用，可与食物同服或不与食物同时服用。

　　2. 剂量调整

　　> 针对不良反应的剂量调整：处理严重和/或不可耐受的不良反应时，可能需要暂时减少给药剂量和/或中断治疗。如需要减少剂量，推荐剂量大约为之前给药剂量的一半。如果剂量减至最低可用片剂规格以下时，应考虑每隔一日给药一次。

　　> 针对肾功能损害的剂量调整：未在在肾功能降低患者中进行临床研究。预期肾功能受损不会影响药物暴露，在肾功能受损患者中不推荐调整依维莫司剂量。

　　> 针对肝功能损害的剂量调整：轻度肝功能受损(Child-Pugh A级)：推荐剂量为7.5mg/日;如果不能很好地耐受，可将剂量降至5mg/日。中度肝功能受损(Child-Pugh B级)：推荐剂量是5mg/日;如果不能很好地耐受，可将剂量降至2.5mg/日。重度肝功能受损(Child-Pugh C级)：如果预期的获益高于风险，可以采用2.5mg/日一次，但不得超过这一剂量。

　　> 避免应用CYP3A4强效抑制剂;如患者需要合并使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂，可将依维莫司剂量降至2.5mg/日。

　　> 避免合并使用强效CYP3A4诱导剂。如患者需要合并使用强效CYP3A4诱导剂，应考虑将依维莫司以5mg剂量递增，从10mg每日一次增至20mg每日一次。

　　> 圣约翰草(金丝桃)可非预期地降低依维莫司暴露量，应避免使用。

　　动力学特征(Kinetics)

1. 吸收

   
   

　　> 晚期实体瘤患者中，口服依维莫司5mg至70mg后1~2小时达到浓度峰值。

　　> 单次给药后，5mg和10mg之间的Cmax与剂量呈比例。剂量为20mg及更高时，Cmax增加小于剂量升高比例，但AUC在5mg~70mg范围内与剂量呈比例。每日一次给药后，于两周内达到稳态。

　　2. 分布

　　> 依维莫司的血液-血浆浓度比(在5~5000ng/ml范围内呈浓度依赖性)为17%~73%。

　　> 在给予依维莫司10mg/日一次的癌症患者中，检测的依维莫司血浆浓度约为全血浓度的20%。健康受试者和中度肝功能受损患者的血浆蛋白结合率均为约74%。

　　3. 代谢

　　> 依维莫司是CYP3A4和PgP底物。口服给药后，人体血循环中的主要成分是依维莫司。

　　> 在人血中已检测到依维莫司的6个主要代谢产物，包括3个单羟基化代谢产物、2个水解开环产物和1个依维莫司磷脂酰胆碱共轭化合物。

　　4. 排泄

　　> 尚未在癌症患者中进行专门的排泄研究。

　　> 接受环孢菌素治疗的移植患者单次口服3mg放射标记的依维莫司后，80%的放射活性物经粪便排出，5%经尿排泄。在尿和粪便中均没有检测出母体药物。

　　> 依维莫司平均消除半衰期约为30小时。

　　注意事项(Precautions)

1. 非感染性肺炎

   
   

　　> 非感染性肺炎是雷帕霉素衍生物(包括依维莫司)的类效应。

　　> 在临床试验中，依维莫司治疗患者中有19%的患者报告有非感染性肺炎。常见药物毒性反应标准(CTC)3级和4级的非感染性肺炎发生率分别为4.0%和0.2%。

　　> 有非特异性呼吸系统体征和症状(如缺氧、胸腔积液、咳嗽或呼吸困难)的患者并经相应检查排除了感染、肿瘤和其它原因，应考虑非感染性肺炎的诊断。

　　2. 感染

　　> 依维莫司具有免疫抑制性，因此患者易于感染细菌、真菌、病毒或原虫，包括机会致病菌导致的感染。

　　> 在开始治疗前应彻底治疗已经存在的侵入性真菌感染。服用依维莫司时应警惕感染的症状和体征;如果诊断为感染，应迅速开始相应的治疗并考虑中断或停止依维莫司的治疗。

　　> 如果诊断为侵入性全身真菌感染，应立即停止依维莫司治疗并进行相应的抗真菌治疗。

　　3. 血管性水肿

　　> 同时使用血管紧张素转化酶抑制剂的患者，可能发生血管性水肿(如气道或舌肿胀，伴有或不伴有呼吸道损害)的风险升高。

　　4. 接种疫苗

　　> 依维莫司治疗期间应避免接种活疫苗，避免与接种过活疫苗的人密切接触。

　　5. 胚胎-胎儿毒性

　　> 动物实验显示依维莫司有生殖毒性，包括胚胎毒性和胎儿毒性。

　　> 有生育潜能的性活跃女性在依维莫司治疗期间以及结束治疗后8周内应采取有效的避孕措施(即在正确使用的情况下年失败率低于1%)。正在使用依维莫司的男性患者不得尝试生育。

　　6. 影响伤口愈合

　　> 影响伤口愈合是雷帕霉素衍生物包括依维莫司在内的一个类作用，依维莫司使伤口愈合延迟，并增加了发生伤口相关并发症的风险。

　　7. 放射疗法并发症

　　> 当在放疗期间或放疗后不久使用依维莫司时，报告发生了重度放射反应(包括放射性食管炎、放射性肺炎和皮肤放射损伤)。

　　禁忌证(Contraindications)

　　> 对依维莫司有效成份、其它雷帕霉素衍生物或依维莫司中任何辅料过敏者禁用。

　　【药物小结】

　　依维莫司作为一种mTOR抑制剂，通过抑制mTOR信号通路，从而阻断肿瘤细胞的生长和增殖。依维莫司与其他内分泌药物联合使用时，能够进一步延缓病情进展，改善患者的生活质量。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者来说，依维莫司的应用不仅仅是延长无进展生存期，更重要的是为患者提供了一种新的治疗选择，增加了治疗的多样性和灵活性。通过进一步的研究和临床应用，依维莫司有望在未来为更多乳腺癌患者带来福音。