· Keynote042试验结果今天公布：全球超过1200名非小细胞肺癌患者参与了这个大型3期临床对照试验。

　　· 作为一线治疗，免疫药物帕博利珠单抗(Pembrolizumab，商品名Keytruda，俗称K药)在目标人群中单药完胜目前的标准疗法化疗，显著延长了患者总生存期，提高了生活质量。

　　· 符合条件的肺癌患者可能将不再需要先化疗，而选择直接使用免疫药物。

　　· 免疫疗法成功需要健康的免疫系统，适用的患者应该尽早考虑，而不只是当作最后救命稻草。

　　· Keytruda不适合所有人，PD-L1检测对帮助判断是否适用Keytruda至关重要。

　　(一)

　　每年的6月初，全世界所有癌症相关人员的目光都集中在美国芝加哥，因为这里会召开美国临床肿瘤学会(ASCO)年会。这个大会参加人数高达几万人，很多最重要的新药临床试验结果都会首先在这里集中公布，所以这里被誉为抗癌界的奥运会。

　　就在刚刚，一项代号叫“Keynote042”的临床试验结果被公布，很多专家都认为这是今年大会最重要的结果之一，因为它第一次证明：

　　如果晚期非小细胞肺癌患者是PD-L1阳性，那么一线使用PD1免疫药物(Keytruda)后，不仅副作用更小，生活质量更高，生存期也超过目前的标准化疗。

　　这将给肺癌治疗带来革命性的变化。很多患者，尤其是无法承受化疗副作用的患者，有了全新的希望。

　　免疫治疗的形式多种多样，但对肺癌而言，目前有效的主要就是PD1或PD-L1抑制剂。这类药物被称为“主动免疫药”，因为它直接作用于患者自身的免疫系统，激活对抗肿瘤的免疫反应。它和以往药物最大区别，也是最大特点之一，就是一旦起效，很可能产生免疫记忆，从而产生持久的抗肿瘤效果。

　　近几年，以Keytruda，Opdivo为首的PD1类免疫疗法一步一个脚印，正在革命性地改变肺癌的治疗方式。

　　最开始，免疫药物被批准用于化疗失败时的二线治疗，现在随着Keytruda进入一线治疗，肺癌治疗正式迈进了“免疫时代”。

　　“免疫时代”，并不是说所有肺癌患者都应该用免疫疗法，而是指免疫疗法，正式成为和化疗，靶向药物平行的一线主流选择。

　　目前已经上市，针对肺癌的免疫药物不止一个，默沙东的Keytruda是其中的领跑者。它是目前唯一获得5个3期肺癌临床试验成功，显著延长患者总生存时间，而被FDA批准用于肺癌一线治疗的PD1类免疫药物。

　　数据显示，Keytruda用在一线比自己用在二线还要好。这对于患者意义重大。

　　(二）

　　Keytruda这次公布的重磅数据到底咋样?我们一起来看看。

　　我们直接看这次最重要的一项数据：总生存率。

　　PD-L1是阳性(>1%肿瘤细胞阳性)的患者，使用Keytruda的患者中位生存率是16.7个月，而化疗组只有12.1个月，免疫药物比现在的标准化疗更优，死亡风险降低了19%。

　　其中，PD-L1是强阳性(>50%肿瘤细胞阳性) 的部分患者受益更明显，他们使用Keytruda的中位生存率是20个月，而化疗组只有12.2个月。

　　总生存率提高是这次试验的主要目标，也是公认的判断抗癌新药的黄金标准，我们最需要的就是能让患者长期存活，把癌症变成慢性病的药物。

　　还有另外两个重要数据值得一提。

　　第一个，严重副作用比例：化疗组高达41%，免疫组只有17.8%。

　　众所周知，化疗副作用很明显，让很多人无法承受，免疫疗法与之相比通常要温和得多，这能显著提高患者生活质量。

　　第二个，中位持续缓解时间：化疗组是8.3个月，而免疫组长达20.2个月，是化疗组的两倍以上!

　　免疫药物相对化疗和靶向药物，理论上最大优势之一就是起效后可能形成免疫记忆，从而对癌症形成长期控制!这次试验确实证明，一旦起效，免疫疗法比化疗的持续性要长得多。

　　总之，Keytruda全面碾压化疗，效果更好，副作用更小，起效后持续时间长，给PD-L1阳性患者带来了全新选择!

　　(三)

　　需要强调的是，Keytruda一线并不适用于所有肺癌患者。最值得尝试的患者应该符合三个关键词：“非小细胞肺癌”，“无EGFR或ALK突变”，“PD-L1阳性”。

　　为什么限制“非小细胞肺癌”?

　　并不是说免疫疗法一定对其它肺癌无效，而是因为这次完成的临床试验只招募了非小细胞肺癌患者。事实上，有数据显示，免疫疗法至少对一部分化疗失败的“小细胞肺癌”是有效的。至于能否用于其它肺癌的一线治疗，还需要等待3期临床试验结果。

　　为什么要求“没有EGFR或者ALK突变”?

　　主要因为越来越多临床数据显示，携带常见EGFR或ALK基因突变的肺癌患者，对PD1类免疫药物的响应率非常低，效果远不如靶向药物。如果盲目联用靶向药和免疫药，不仅不增加疗效，还可能造成致命的毒副作用。虽然这其中的科学原理还不完全清楚，但目前科学界一致的看法是携带EGFR或ALK敏感突变的患者，应该优先使用靶向药物，而不是免疫药物。

　　为什么要求“肿瘤PD-L1阳性”?

　　这和Keytruda这样的PD1药物起效原理有关。

　　不同肿瘤会选择不同的机理来逃避免疫系统监控，其中有一类肿瘤是靠高表达PD-L1蛋白。高表达的PD-L1蛋白能结合免疫细胞上的PD1蛋白，产生抑制信号，阻止免疫细胞的活性。Keytruda这类PD1抑制剂，能拆散PD1和PD-L1的结合，破坏癌细胞和免疫细胞的“和谐关系”，从而激活免疫系统。

　　因此，如果发现肿瘤是PD-L1阳性，那它就可能依靠PD1/PD-L1这个系统来逃避免疫系统攻击，Keytruda起效概率大。相反，如果是PD-L1阴性，那癌细胞就可能是靠其它方式逃脱免疫系统监管的，这时使用PD1免疫药物可能无效。

　　临床数据确实显示，PD1免疫药物，包括Keytruda，对PD-L1阳性的肿瘤效果较好，但对PD-L1阴性肿瘤效果不佳，甚至不如化疗。

　　那如何知道肿瘤是不是PD-L1阳性呢?

　　靠病理分析，简单而言，就是对肿瘤样品进行特异性染色。通过染色，就能看出是PD-L1是阳性还是阴性。这种染色靠专业的试验室完成。

　　总之，如果肺癌患者一线或二线治疗想用Keytruda，请先做PD-L1蛋白检测，这一点已经写进了美国的NCCN指南，即将写入中国的CSCO指南。

　　短短十年之间，肺癌的治疗就发生了翻天覆地的变化。

　　十年前，绝大多数肺癌患者，无论啥样，统统都在用化疗。不仅副作用大，而且对很多患者效果也很差。

　　后来靶向药物的出现，改变了很多人的命运。

　　现在随着免疫药物的成功，非小细胞肺癌患者被诊断后，一线治疗用药将越来越精确：

　　· 有EGFR，ALK，ROS1，RET等敏感突变，考虑优先使用对应靶向药物。

　　· 没有敏感突变，且表达PD-L1，考虑优先使用免疫药物。

　　· 没有敏感突变，且不表达PD-L1，考虑优先使用化疗，或者组合疗法。

　　同病异治，这就是精准医疗。

　　我相信，Keytruda在肺癌中的成功只是开始。

　　一方面，Keytruda还在几乎所有癌种里做试验，超过700个临床试验正在进行，很期待它惠及更多患者。另一方面，肺癌中还有其它好药出现，包括新的靶向药物，比如最近很火的RET抑制剂。同时肺癌有超过200个免疫疗法临床试验正在进行，随时可能有突破。

　　衷心希望有一天，每位患者都能用上最适合自己的药，让肺癌这个顽疾，成为可控的慢性病!

　　一起期待更多的突破!

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