卵巢癌的发病率居妇科恶性肿瘤的第三位，但其死亡率居妇科肿瘤首位。由于卵巢癌临床症状隐匿，缺乏有效的筛查手段，约75%的患者确诊时已属中晚期。尽管采用肿瘤细胞减灭术及基于铂类、紫杉烷类的化学疗法，存活率有所改善，但由于化疗耐药、复发转移、缺乏有效的预测分子等问题的出现，使得卵巢癌患者的5年存活率仍很低。

　　近年来，分子靶向治疗已在临床研究中取得了出色的进展，并为卵巢癌的治疗提供了新的方案。现就卵巢癌分子靶向治疗的研究进展予以综述。

　　一、抗血管内皮生长因子(VEGF)受体

　　VEGF是卵巢癌发生发展及转移过程中作用最强、特异性最高的关键调控因子。通过与VEGF受体结合，促进血管内皮细胞活化、增殖、生长、存活及转移，为肿瘤的生长及转移提供了必要营养条件。Herr等也指出VEGF水平与卵巢癌腹膜播散及恶性腹水关系密切。因此，以VEGF为靶点治疗卵巢癌有重大的意义。

　　1、VEGF单克隆抗体

　　贝伐珠单抗(BEV)是一种典型的抗VEGF的单克隆抗体。于2014年，被欧洲药物机构(EMA)批准用于铂类敏感或铂类耐药的复发卵巢癌的一线治疗。迄今已有4期临床试验证实BEV对晚期复发性卵巢癌的治疗是有效的。

　　ICON7试验证明，BEV对具有疾病进展高危因素的卵巢癌患者有明显的治疗作用:BEV联合化疗组的总生存期(OS)可延长4.8个月。而在GOG218试验中，试验组采用了标准化疗+BEV初始及维持治疗Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者，可延长至少6个月中位无进展生存期(PFS)，并降低复发风险(35.5%)。根据上述研究结果，2017年NCCN《卵巢癌临床实践指南》推荐使用BEV联合化疗初始及维持治疗卵巢癌患者。因此，BEV联合标准化疗治疗晚期卵巢癌患者具有重要的临床意义。

　　OCEANS是针对484例铂敏感复发卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者设计的Ⅲ期临床试验，在OCEANS试验中，BEV联合化疗组较单药化疗组可明显改善PFS(12.3vs.8.6个月，P＜0.0001)。故认为BEV在铂类敏感复发卵巢癌患者中可获得明显的临床效益。

　　AURELIA是以361例铂耐药复发卵巢癌患者为研究对象的Ⅲ期临床试验，AURELIA试验证实:与单纯化疗组相比，联合化疗组明显改善患者PFS(6.7vs.3.4个月，P＜0.001)，但OS无显著差异(16.6vs.13.3个月，HR:0.85，P=0.17)。Fuh等对277例患者的回顾性多中心研究也证实了此结果，认为联合治疗能够延长复发卵巢癌患者的PFS和OS。并且Stockler等研究发现BEV联合化疗使得15%铂耐药复发卵巢癌患者的腹部症状得到明显改善。

　　BEV联合治疗虽然能够有效控制卵巢癌的进展，但仍出现了一系列不良反应:高血压、蛋白尿、血栓栓塞、胃肠道穿孔、延迟伤口愈合等，因此用药过程中应当密切监测，并及时处理、预防并发症。

　　2、多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂

　　PARP是一种存在于真核细胞中的多功能蛋白质翻译后修饰酶，是修复DNA单链断裂的关键路径。在PARP抑制剂作用下，DNA单链断裂损伤不被修复导致DNA双链断裂，不能同源重组修复，可产生细胞毒性，导致合成致死，靶向杀死肿瘤细胞。

　　奥拉帕尼是一种靶向治疗卵巢癌的PARP抑制剂，是唯一被美国欧盟批准用于治疗BRCA突变的晚期卵巢癌患者的药物。Ledermann等对于BRCA突变的卵巢癌患者的预后进行了回顾性分析，结果显示:对BRCA突变的卵巢癌患者，奥拉帕尼组PFS明显长于安慰剂组(11.2vs.4.3个月，P＜0.0001)，而无BRCA突变组PFS(7.4vs.5.5个月;P=0.0075)差异不明显。证明了奥拉帕尼对于BRCA突变的卵巢癌患者具有明显的临床意义。

　　Ledermann对265例患者至少5年的随访发现，奥拉帕尼在携带BRCA突变的铂类敏感复发卵巢癌患者中进行维持治疗可明显减少复发并延长患者PFS。此外，Graybill等研究发现奥拉帕尼对于BRCA突变铂敏感卵巢癌患者PFS显著延长(19.1vs.5.5个月)。

　　Liu等进行的Ⅱ期临床研究比较了90例奥拉帕尼联合西地尼步和奥拉帕尼单一治疗铂类敏感复发卵巢癌的疗效，结果:联合治疗组PFS得到显著改善(7.7vs.9.0个月，P=0.005)，特别对于BRCA突变铂敏感卵巢癌作用更显著。

　　3、表皮生长因子抗体抑制剂

　　目前运用于临床试验研究的EGFR抑制剂可分为单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂两类。

　　1）EGFR的单克隆抗体

　　帕妥珠单抗是一种直接作用于表皮生长因子胞外区域的人源化单克隆抗体，通过阻断配体与受体的结合，从而杀灭肿瘤细胞。

　　帕妥珠单抗作为单一疗法虽然有局限性，但与其他化疗药物联合使用具有重要的临床意义。在一项随机Ⅲ期临床试验中，Kurzeder等将156例患者分为化疗+帕妥珠单抗组和化疗+安慰剂组治疗铂类耐药且HER3mRNA低表达的卵巢癌患者，结果显示帕妥珠单抗组与安慰剂组的PFS分别为4.3个月和2.6个月。故而证实了帕妥珠单抗联合化疗的效果更显著。

　　2）EGFR的酪氨酸激酶抑制剂

　　酪氨酸激酶抑制剂与ATP竞争结合细胞内的酪氨酸激酶受体，抑制EGFR的活性，从而抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。Posadas等发现吉非替尼单一治疗卵巢癌的临床效果并不理想。

　　在吉非替尼联合标准化疗治疗铂敏感、铂耐药卵巢癌的Ⅱ期临床试验中，Pautier等指出:与铂耐药组相比，铂敏感组的ORR(19.2%vs.61.9%)和DCR(19.2%vs.69.2%)明显增加。近期Thibault等研究发现铂类与激酶抑制剂联合使用虽然具有协同作用，但达沙替尼联合吉非替尼导致细胞毒活性，抑制细胞迁移和侵袭，且优于铂类联合组疗效。由此可见，吉非替尼联合疗法对铂类敏感卵巢癌的临床意义较大，但因其血液毒性等不良反应，因此临床应用的安全性有待研究。

　　4、PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂

　　PI3K/AKT/mTOR途径是涉及肿瘤发生和存在的主要途径，通过开发PI3K/AKT/mTOR信号通路的抑制剂来发挥抗癌作用。

　　1）PI3K抑制剂

　　Bedard等研究发现Buparlisib联合曲美替尼治疗晚期卵巢癌患者的ORR为29%(1例完全缓解，5例部分缓解)，DCR为76%，中位PFS为7个月。表明Buparlisib联合其他靶向药物治疗卵巢癌是有效的。

　　2）mTOR抑制剂

　　替西罗莫司单一治疗耐药性晚期卵巢癌，因治疗效果未达到预定水平而终止试验。Piha－Paul等研究发现，替西罗莫司+BEV联合治疗复发性卵巢癌的ORR为13%，并且13例(62%)高度浆液性卵巢癌患者达到SD≥6个月。表明了替西罗莫司联合BEV治疗卵巢癌具有良好的耐受性和临床活性。

　　3）AKT抑制剂

　　Fu等研究发现，哌立福新联合多西他赛治疗复发性卵巢癌的PFS和OS分别为1.9个月和4.5个月，虽差异无统计学意义，但仍提示AKT抑制剂治疗卵巢癌有一定的临床意义，值得进一步观察和研究。以上试验证实了PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂的单剂活性相对温和，联合其他化疗药物可能增强疗效。目前关于PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂单一或联合治疗卵巢癌的临床试验仍有待研究。

　　5、免疫制剂

　　分子靶向治疗研究较早的免疫制剂包括叶酸受体抗体和CA125单克隆抗体。

　　1）叶酸受体抗体

　　叶酸是一种低分子质量的微量营养素，其在预防癌症中发挥重要作用。Deka等指出叶酸受体在90%卵巢癌中过表达，而在正常卵巢中极低的表达水平，这使其成为卵巢癌绝好的肿瘤抗原。

　　Hagemann等研究发现，培美曲塞+BEV联合治疗复发性卵巢癌，PFS改善至7.9个月，OS升至25.7个月。该试验表明培美曲塞的联合治疗具有良好的耐受性和高度活性。此外，Vergote等研究了另一种叶酸受体抗体Farletuzumab，在一项随机Ⅲ期临床试验中，联合标准化疗治疗1100例铂敏感复发性卵巢癌并未能达到PFS的主要终点。对于某些亚群患者PFS能否有改善需要进一步的研究。

　　2）CA125单克隆抗体

　　CA125抗原在卵巢癌中阳性率高达80%，这使CA125成为潜在的高靶向性靶点。oregovomab是一种CA125抗体，通过结合CA125抗原形成免疫复合物，引起免疫应答。Berek等提出oregovomab对晚期卵巢癌有良好的耐受性，但在一线治疗后作为单一疗法对晚期卵巢癌的维持治疗并没有有效的临床证据。

　　6、雌激素受体(ER)拮抗剂

　　Simpkins等认为妇科肿瘤的重要特点是高雌激素及其受体(ERα/β)相互结合促进肿瘤的生长及进展，并且60%的卵巢癌患者雌激素受体是阳性。氟维司群是一种新型ER拮抗剂，在作为单一疗法的Ⅱ期临床试验中，Argenta等发现复发性ER阳性卵巢癌对氟维司群的ORR为38%，虽然ER拮抗剂抗肿瘤的活性较弱，或许联合治疗能够有效治疗ER阳性卵巢癌，这需更多的临床试验来证实。

　　7、芳香酶抑制剂

　　芳香酶对雌激素生成起重要作用，芳香酶抑制剂与雄激素竞争结合芳香酶结合位点，从而抑制雌激素的产生。Bonaventura等研究发现，在一项Ⅱ期临床试验中，阿那曲唑用于治疗49例雌激素或孕激素受体阳性的铂类耐药复发性卵巢癌患者，其中，13例患者临床获益，其中位持续时间为2.8个月。83%患者6个月内病情进展，7例患者持续治疗时间超过6个月，表明阿那曲唑有一定的抗肿瘤作用，并且耐受性良好，但应用于临床仍是巨大的挑战。

　　二、分子靶向治疗存在的问题

　　虽然分子靶向治疗的前景广阔，但也存在许多尚未解决的问题:

　　①靶向药物的作用并非显著:目前的临床试验仅证实了少数药物如贝伐珠单抗、奥拉帕尼的有效性并用于临床，而大部分药物仍在试验中。

　　②尽量避免靶向药物的不良反应:通过管理药物的使用方法，寻找治疗的最适药物剂量，谨慎预防并及时处理并发症。

　　③优化靶向药物的联合治疗:将不同作用机理的靶向药物相互配合，来产生协同抗肿瘤的作用。

　　④实现个体化分子靶向治疗:通过发现更多的预测生物标志物来实现卵巢癌的个体化治疗。

　　⑤解决靶向药物的耐药性:临床试验观察到部分患者耐药，但目前耐药机制尚不明确，有待后续研究。

　　三、展望

　　发现新的预测生物标志物，研究卵巢癌发生、转移、耐药的作用机制，寻找更多的分子靶点，研制出新型靶向抗癌药物，并在长期治疗中最大限度地延长PFS和OS。相信在不久的将来，个体性、联合性的分子靶向治疗将为卵巢癌治疗提供新的治疗策略，这需要设计更加严谨的临床试验加以证实。

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