RAD001（依维莫司）联合依西美坦治疗既往来曲唑或阿那曲唑治疗后复发或进展的雌激素受体阳性、HER-2阴性绝经后乳腺癌的II期试验

　　二、适应症

　　来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的进展期激素受体阳性、HER2-阴性的绝经后女性乳腺癌患者

　　三、试验目的

　　试验目的是评价RAD001加依西美坦在来曲唑或阿那曲唑治疗下疾病复发或进展的雌激素受体阳性，HER2阴性晚期乳腺癌的中国绝经后妇女中的有效性和安全性。

　　四、试验设计

　　试验分类

　　安全性和有效性

　　试验分期

　　II期

　　设计类型

　　平行分组

　　随机化

　　随机化

　　盲法

　　双盲

　　试验范围

　　国内试验

　　五、入选标准

　　1患有局部晚期、复发性或转移性乳腺癌的妇女（18周岁或以上）。局部晚期乳腺癌必须不适合接受手术或放疗治愈性治疗

　　2组织学或细胞学证实的雌激素受体阳性（ER＋）乳腺癌

　　3绝经后女性。绝经后状态定义为以下任一：既往经双侧卵巢切除术；或年龄≥60；或年龄<60，闭经12个月或以上（未使用化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制剂的情况下），并且FSH和雌二醇处于绝经后的范围内（血清FSH>40mIU/mL和雌二醇<20pg/mL或按照由当地实验室定义的绝经后范围）

　　4既往NSAI（非甾体类芳香化酶抑制剂，来曲唑或阿那曲唑）治疗下疾病复发或进展：在来曲唑或阿那曲唑辅助治疗期间或治疗结束后一年（12个月）内疾病复发；既往来曲唑或阿那曲唑治疗晚期疾病期间或治疗结束后一个月（30天）内疾病进展

　　5在入组前最后的全身性治疗期间或治疗后复发或进展的放射学或客观证据

　　6患者与随机前的既往治疗有关的任何不良事件（除了脱发之外）必须已经恢复至1级

　　7按照RECIST1.1标准，患者必须有可测量疾病或没有可测量病变的情况下，有不可测量的溶骨性或混合型（溶骨性+成骨性）骨病变

　　8患者能够吞咽并且不会吐出口服药物

　　9患者必须在筛选访视时满足下列实验室检查值要求：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L；血小板≥100×109/L；血红蛋白（Hgb）≥9g/dL；INR≤2；血清肌酐≤1.5×ULN；总胆红素≤1.5×ULN（对于已知具有Gilbert综合征的患者为≤3×ULN）；AST≤2.5×ULN，但对于肝转移患者，只有当AST≤5.0×ULN时才能入组；ALT≤2.5×ULN，但对于肝转移患者，只有当ALT≤5.0×ULN时才能入组；空腹血清胆固醇≤300mg/dl或7.75mmol/L，并且空腹甘油三酯≤2.5×ULN。如果这些阈值中的一个或全部两个都被超出，只有在开始他汀类药物治疗后且满足上述实验室值之后，患者才能被入组

　　10患者的WHO体能状态评分≤2

　　11必须在进行任何研究筛选的程序前获得书面签署的知情同意书

　　六、排除标准

　　1由当地实验室检查（IHC3＋染色或原位杂交阳性），基于最近的检查，确定HER2过表达。注：IHC2＋的患者必须具有阴性的原位杂交检查结果

　　2患者接受过1线以上的化疗方案治疗晚期乳腺癌

　　3患者存在有症状的内脏疾病并且适合化疗

　　4患者只有除了溶骨性或混合型（溶骨性+成骨性）骨转移之外的其他不可测量的病变（即胸腔积液、腹水等）

　　5既往接受过依西美坦、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂治疗

　　6已知对mTOR抑制剂——如西罗莫司（雷帕霉素）过敏

　　7有其它原发性恶性肿瘤史的患者，除外非黑色素瘤皮肤癌和宫颈/子宫/乳房原位癌无病状态≥3年的患者

　　8入组研究前4周内接受过放疗，但不包括局部姑息性放疗（用于止痛目的）或在骨折风险下用于溶骨性病灶，并在当前研究登记前至少2周时已经结束。患者必须已经从放疗毒性中恢复

　　9当前正在接受任何激素替换治疗，除非在当前研究登记前已经终止

　　10疾病累及中枢神经系统（CNS），除非符合以下所有标准:既往治疗（包括放疗和/或手术）在距离开始研究治疗前至少4周已完成;根据临床检查及脑部影像学检查（MRI或CT），患者在筛选时CNS病灶的临床情况稳定，未经治疗或者在治疗后至少4周没有疾病进展的证据。在筛选期间不得使用类固醇治疗脑转移

　　11患者在参加研究时接受免疫抑制剂伴随治疗或长期使用皮质激素，不包括外用、吸入喷雾剂、滴眼液或局部注射

　　12双侧弥漫性淋巴管癌病

　　13肺功能严重受损，定义为肺活量和DLCO是正常预测值的50%或以下，和/或在室内空气中静息下的O2饱和度为88%或以下

　　14患者有严重肝脏疾病，诸如肝硬化、失代偿性肝病和急性或当前活动性肝炎（即可以计量的HBV-DNA和/或阳性的HbsAg、可以计量的HCV-RNA）

　　15已知有HIV血清阳性史的患者。基线时不需要进行HIV感染的筛查

　　16活跃性、出血体质或正在接受口服抗维生素K药物治疗（不包括低剂量华法林、LMWH（低分子量肝素）和阿司匹林或等同物，只要INR≤2）

　　17可能会显著改变研究药物吸收的胃肠道（GI）功能损伤或GI疾病

　　18经适当治疗但仍未控制的糖尿病，定义是HbA1c>7%。已知有空腹血糖受损或糖尿病病史的患者可以入选，但是在整个试验期间必须监测其血糖和抗糖尿病治疗，必要时进行调整

　　19上消化道活动性溃疡

　　20任何重度和/或难以控制的医学状况如：不稳定型心绞痛，有症状的充血性心衰，随机前≤6个月曾发生心肌梗塞，严重不受控的心律失常；活动性或不受控的严重感染

　　21患者在当前研究登记前最后两周内的任何时间段内，持续接受已知的CYP3A同工酶的强效抑制剂或诱导剂（利福布丁、利福平、克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、利托那韦、泰利霉素）至少7天

　　22在开始使用研究药物之前1周内曾接受或者在研究期间需要接受减毒活疫苗。患者还应避免与其他接受了减毒活疫苗的人密切接触。减毒活疫苗包括鼻流感、麻疹、腮腺炎、风疹、脊髓灰质炎、BCG、黄热病、水痘和Ty21a伤寒疫苗

　　23有不依从医疗方案的既往史

　　24不愿或不能依从研究方案的患者

　　25患者目前正在参加或是在给药前1个月内参加了使用研究药物的任何临床研究的

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