MacroGenics是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现和开发创新的基于单克隆抗体的癌症疗法。近日，该公司公布了药物margetuximab治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的III期临床研究SOPHIA的积极数据。Margetuximab是一种来自MacroGenics公司专有Fc优化技术平台的新型Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体。

　　SOPHIA研究在北美、欧洲、亚洲大约200个临床中心开展，共入组了536例HER2阳性乳腺癌患者，所有患者都曾接受过Herceptin(赫赛汀，曲妥珠单抗)和Perjeta(perturbation，帕妥珠单抗)治疗，大约90%的患者接受过Kadcyla(ado-曲妥珠单抗 emtansine)治疗，研究中患者随机分配接受margetuximab或赫赛汀治疗，同时接受4种化疗药物之一(卡培他滨、艾立布林、 吉西他滨、长春瑞滨)的治疗。

　　赫赛汀、Perjeta、Kadcyla是罗氏三大HER2王牌生物制剂。来自SOPHIA研究的数据显示，与赫赛汀+化疗方案组相比，margetuximab+化疗方案组疾病进展或死亡风险降低24%(PFS：HR=0.76，p=0.033)，达到了研究主要终点。值得注意的是，该项研究中约85%患者携带CD16A(FcγRIIIa)158F等位基因，这与赫赛汀和其他抗体疗法的临床反应降低相关。在这一预先指定的患者亚组中，与赫赛汀+化疗方案相比，margetuximab+化疗方案组疾病进展或死亡风险降低32%(HR=0.68，p=0.005)。研究中，margetuximab+化疗方案具有可接受的安全性和耐受性，并且与赫赛汀+化疗方案总体一致。

　　MacroGenics公司预计在2019年下半年向美国食品和药物管理局(FDA)提交margetuximab的生物制品许可申请(BLA)。来自SOPHIA研究的详细结果将在今年晚些时候举行的重大科学会议上公布。根据研究方案的预先规定及独立数据监测委员会的建议，该研究将继续对患者进行随访，以确定对总生存期(OS)主要终点的影响。

　　美国加利福尼亚大学旧金山综合癌症中心乳腺肿瘤学和临床试验教育主任Hope S. Rugo博士表示，“对于既往已接受赫赛汀、Perjeta、Kadcyla治疗但病情进展的HER2阳性乳腺癌患者，目前还没有批准的治疗方案。如果margetuximab获得批准，基于SOPHIA研究的数据，我相信该药将成为这一患者群体的一个有价值的治疗选择。”

　　MacroGenics公司总裁兼首席执行官Scott Koenig博士表示，“我们对SOPHIA研究的结果感到非常满意，数据显示我们的Fc工程化免疫增强分子margetuximab在这项针对赫赛汀的头对头III期研究中显示出更优的治疗效果。我们期待着有更多的机会开发margetuximab用于其他HER2阳性乳腺癌和胃癌患者。”

　　Fc优化免疫增强单抗的结构特征及作用机制(图片来源：MacroGenics公司)

　　Margetuximab是一种实验性Fc优化的单克隆抗体，靶向人表皮生长因子受体2(HER2)，HER2在乳腺癌、胃癌、胃食管癌、膀胱癌及其他类型的实体瘤中表达，使其成为了生物疗法的关键标志物。该药物旨在阻断HER2，同时其工程化的Fc结构域能够增强免疫系统的参与。除了研究margetuximab在乳腺癌中的潜力之外，MacroGenics公司也正在与默沙东合作，开发margetuximab联合PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda，通过同时调动先天免疫和适应性免疫治疗胃食管癌患者，目前这项研究处于II期临床。

　　MacroGenics公司的Fc优化平台旨在调节抗体与免疫效应细胞的相互作用。某些抗体的Fc区域可结合先天免疫系统中的免疫细胞上的激活型和抑制型受体FcγRs。这种相互作用通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)以及其他功能影响对癌细胞的杀伤作用。激活型FcγRs发生在两个变体或等位基因中，对IgG1的Fc域具有高(158V)或低(158F)亲和力。大多数(约85%)的人群携带158F等位基因，或纯合或与158V形成杂合。携带158F等位基因的患者已被报告显示对某些治疗抗体(包括赫赛汀)的临床反应减弱。

　　采用MacroGenics公司独有技术所开发的优化Fc区域与激活型FcγRs(包括158F低亲和力等位基因)结合的亲和力增加，同时与抑制型FcγRs的结合亲和力降低，从而实现提高的效应器功能，如ADCC。迄今为止，该公司已成功将其专有的Fc优化技术应用于margetuximab以及enoblituzumab，后者是一种抗B7-H3单克隆抗体，目前正开发与抗PD-1疗法联合用于癌症的治疗。

　　值得一提的是，2018年11月底，再鼎医药与MacroGenics达成了战略合作，获得了3款免疫肿瘤学产品在中国大陆、香港、澳门和台湾地区的开发和商业化独家授权，其中就包括margetuximab，另2款产品分别为MGD013(同类首创双特异性DART分子，协同阻断PD-1和LAG3)和TRIDENT(一种临床前多特异性分子)。(新浪医药编译/newborn)

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