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　　2月13日，默沙东与合作者辉瑞公布了其K药、激酶抑制剂Inlyta(通用名axitinib)组合在一线晚期肾癌的KN426试验结果摘要。这个组合比标准疗法索坦降低47%死亡风险、降低31%进展风险，总应答率为59%、高于索坦的36%。该组合优势在不同IMDC风险和PD-L1水平人群都存在，显示广谱活性。这个试验的顶层分析结果去年已经公布，详细数据将在明天开始的GU肿瘤年会上公布。

　　药源解析

　　肾癌是免疫疗法比较敏感的肿瘤、也是新机理出现较多的实体肿瘤，所以标准疗法改变速度较快。索坦是早期上市的激酶抑制剂之一，选择性较差、副作用大，但因为缺少竞争对手一直是一线RCC的标准疗法。但索坦最近多次被新疗法击败，除了这些IO组合疗法，Exelixis的MET/VEGF双抑制剂Cabometyx也在一线RCC击败索坦，在加速审批后转正用于一线RCC。去年施贵宝的Opdivo/Yervoy组合已经获得批准用于一线RCC，辉瑞与德国默克的Inlyta/Bavencio组合凭借JAVELIN Renal 101数据也已经获得FDA优先审批资格、有望在K药组合之前上市。罗氏宣布其PD-L1抗体Tecentriq与其重磅药物阿瓦斯汀(贝伐单抗)组合虽然达到PFS终点，但试验执行者测量的PFS与独立机构测量数据差距很大、受到业界质疑，罗氏已经撤回这个组合在欧盟上市申请。

　　虽然不同试验之间难以直接比较，但因为人群比较接近、机理也相近、对照都是索坦，所以比较相对可靠、这些数据也将是医生和行业指南选择药物的主要根据。K药这个组合无论是疗效和安全性都略优于施贵宝和德国默克的类似组合。OS的HR分别为0.53、0.68、0.78，PFS的HR分别为0.69、0.98、0.69，试验患者推出率分别为6%、22%、23%。O药错过PFS终点，疗效似乎主要来自PD-L1高表达患者。B药本来使用有限，虽然RCC数据不错但与K药比存在先天劣势。所以K药组合后来居上可能性较大。

　　K药弯道超车的经典之作是一线肺癌的争夺，单方选择PD-L1高表达人群、复方选择化疗药物培美曲塞加卡铂作为合作伙伴都证明是正确的选择，在一线RCC选择TKI现在看来也是正确的决定。而竞争对手施贵宝因为有另一个IO药物Yervoy所以组合疗法偏重这两个IO之间的合作，当然O药与Cabo组合的CheckMate 9ER试验也接近完成、业界认为结果应该与今天这个组合结果类似。罗氏也有是因为阿瓦斯汀是自己的独家产品，组合更偏向这个老牌重磅药物。虽然抗血管生成也可以算肿瘤微环境调控药物，但阿瓦斯汀贡献也十分有限。不仅一线RCC现在无望上市，在一线肺癌的贡献也遭到质疑。

　　默沙东为何总在关键时刻做出正确决定外人不得而知。施贵宝、罗氏选择自己的独门产品作为组合核心也无可厚非，尤其是当时无人知道哪类组合会更有效。前几年IO风卷残云，业界对IO抱有很高期望、对化疗副作用也厌倦已久。但回头看IO组合并没有强强联手，而更像近亲结婚、效果并不好。根据目前整个行业在IO药物的开发水平难以相信默沙东有什么灵丹妙药能在临床前区分不同组合的临床表现，主要原因我看还是在知识空白过大的领域做出了更纪律性的选择，以筛选代替了预测。这种尝试与所有疗法组合的机会主义策略在技术比较成熟的领域是业余选手的打法，但在未知很多的IO领域却可能是最实用的战术。这种大撒网模式对早期投入很重要，这是很多人当年看好新基遍地开花的原因。但新基连续犯了几个错误，令这个策略失去一个露脸机会。

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