PI3K信号传导在癌症进展中作用，包括细胞代谢，生长，存活和运动，是近年来备受关注的靶点。BYL719（alpelisib）是诺华研发的第一个也是唯一的α特异性PI3K抑制剂，以下对该药物的临床试验进行报道，看看该药对难治性肿瘤的疗效如何。

　　1、Alpelisib联合奥拉帕尼治疗卵巢癌

　　试验设计

　　该试验为多中心1b期剂量递增试验，纳入包括：

　　①高级别浆液性的复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌；

　　②或者携带胚系BRCA突变的任意组织类型复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌；

　　③复发性三阴乳腺癌；

　　④BRCA突变任意类型的复发性乳腺癌。剂量扩增组纳入卵巢上皮癌患者。

　　共有四个剂量爬坡：

　　①alpelisib250mg,qd+奥拉帕尼100mg,bid；

　　②alpelisib250mg,qd+奥拉帕尼200mg,bid；

　　③alpelisib300mg,qd+奥拉帕尼200mg,bid；

　　④alpelisib200mg,qd+奥拉帕尼200mg,bid。

　　试验结果

　　共纳入34例患者（剂量递增阶段28例及剂量扩增阶段6例），包括30例卵巢上皮癌及4例乳腺癌。排除2例不符合的卵巢癌患者，共分析32例。

　　28例卵巢上皮癌中有36%为BRCA胚系突变，既往中位治疗线数为3。卵巢上皮癌患者的ORR（客观有效率）为36%，DCR（疾病控制率）为86%。4例乳腺癌中有3例达到SD（疾病稳定），1例因不良反应而出组。所有患者的中位反应持续时间（DOR）为5.5个月，中位PFS（无进展生存期）达到7.2个月。

　　BRCA突变亚组分析：

　　卵巢癌患者中，有BRCA突变患者的ORR为30%，相似于无BRCA突变的35%。既往铂类耐药后进展的BRCA突变患者ORR为33%，铂化疗进展的BRCA阴性患者ORR为31%。

　　基因突变亚组分析：

　　各个基因突变亚组都有见效。HRR胚系突变的患者ORR为33%，PI3K突变ORR为33%，无PI3K及HRR突变的ORR为33%（起效包括1例既往经过5个治疗线数后进展的患者）。

　　安全性：

　　试验未出现预期外及不可逆的不良反应（AEs）。恶心、高血糖及乏力为最常见的1-2级AEs。最常见3-4级AEs为高血糖（16%）、恶心（9%）及丙氨酸转氨酶升高（9%）。治疗期间无死亡出现。

　　试验用奥拉帕尼联合alpelisib治疗卵巢癌，分别针对BRCA及PI3K靶点。试验结果也令人满意，无论有无BRCA突变，都能有效。这种联用方法其实也与近年来PI3K靶点关注度日益提高有关，alpelisib作为PI3K靶向药之一，在这类突变患者也取得了不错的结果，以下细说。

　　1、Alpelisib联合氟维司群治疗PIK3阳性/HR+乳腺癌

　　诺华公司于2018年10月20日公布了全球III期SOLAR-1试验的阳性结果，该试验评估了α特异性PI3K抑制剂BYL719（alpelisib）与氟维司群的联合应用对PIK3CA突变激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性（HR+/HER2-）晚期或转移性乳腺癌绝经后女性患者的疗效和安全性，这些患者在之前接受过或正在接受芳香酶抑制剂治疗。

　　该试验一项全球性III期随机，双盲，安慰剂对照试验。在PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，BYL719联合氟维司群的中位PFS为11个月，而单独使用氟维司群的PFS为5.7个月（95％CI：3.7-7.4个月）。与单独使用氟维司群相比，BYL719联合氟维司群可使患者死亡率降低约35%（HR=0.65;p<0.001）。总体缓解率（ORR）方面，BYL719联合氟维司群可使36%的患者肿瘤尺寸缩小至少30%，而单独使用氟维司群仅能使16%的患者肿瘤尺寸缩小至少30%。

　　该试验中，BYL719联合氟维司群组因不良事件导致的停药率为5%，而单独使用氟维司群组为1%。最常见的各级不良事件（>=30%）为高血糖（64%vs10%），腹泻（58%vs16%），恶心（45%vs22%），食欲下降（36%vs11%）和皮疹（36%vs6%）。其中，最常见的3/4级事件（>=5%）为高血糖（37%vs<1%），皮疹（10%vs<1%）和腹泻（7%vs<1%）。

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