虽然免疫治疗与靶向治疗发展火热，但一直以来，小细胞肺癌是发展盲区，目前，除了传统化疗外，没有可供选择的靶向药，免疫治疗也非常有限。近期JTO杂志报道了一个PDL1单抗德瓦鲁单抗联合PARP抑制剂奥拉帕尼治疗复发性小细胞肺癌的试验数据，让我们看到了免疫抑制剂与PARP抑制剂联合治疗的曙光。

　　一、PARP抑制剂联合治疗现曙光

　　这是一个单臂的二期临床试验（NCT02484404），一共纳入了20例复发性的小细胞肺癌患者，中位年龄为64岁，60%的患者都属于铂类耐药/难治性疾病。入组后接受德瓦鲁单抗（1400mg,q4）+奥拉帕尼（300mg，bid）治疗，主要研究终点为ORR。

　　在19例可评估的患者中，2例（10.5%）达到完全缓解，包括一个EGFR转化为小细胞肺癌的患者；4例（21.1%;95%CI:6.1-45.6%）患者观察到临床获益，他们均被证实为疾病缓解或长期稳定的（≥8个月）。常见的不良反应为贫血（80%）、淋巴细胞减少（60%）、白细胞减少（50%）。

　　根据治疗前的活检CD8+T细胞进行免疫表型的分层分析发现，64%（9/14）表现为免疫豁免型，21%和14%表现为免疫炎症型和免疫沙漠型，而在所有免疫炎症型的患者中都观察到了肿瘤缓解。

　　我们知道，PARP抑制剂能够在基因层面发挥作用，抑制DNA单链损伤的修复过程。如果肿瘤细胞存在BRCA1/2突变，使肿瘤细胞的DNA损伤修复功能受限，导致双链损伤无法修复，那么就会增加癌细胞对于PARP抑制剂的敏感性，对肿瘤细胞的合成造成致死作用以达到抗肿瘤目的。

　　目前已经有多种PARP抑制剂已经上市或处于临床阶段，如奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼等，目前这三种PARP抑制剂都由FDA获批用于治疗卵巢癌，而在乳腺癌、胃癌等多个癌种也发挥着重要作用，本文介绍的这个德瓦鲁单抗联合奥拉帕尼的试验，是PRAP抑制剂在小细胞肺癌治疗中的摸索，总体缓解率达到了21.1%，这对于无药可用的铂类耐药/难治性小细胞肺癌患者，或许是一个不错的选择。

　　我们平台也对接的有PARP抑制剂尼拉帕尼用于铂类化疗稳定的小细胞肺癌患者的维持治疗的三期临床研究，可以使患者达到更长的生存期，欢迎有需要的患者点击链接或扫描文末二维码报名。

　　二、小细胞肺癌免疫治疗大盘点

　　目前小细胞肺癌的治疗方案比较局限，除了传统的化疗外，免疫抑制剂联合治疗是可供选择的方案，但也仅限四种免疫抑制剂，分别是伊匹单抗、阿特朱单抗、帕博丽珠单抗、纳武单抗，下面我们简单了解一下相关的研究。

　　目前，小细胞肺癌一线治疗方面，仅有阿特珠单抗联合卡铂和依托泊苷获批，该获批基于IMPOWER133试验，研究结果显示该方案可提高生存率，联合治疗组中位总生存期达到12.3个月，而单独化疗为10.3个月，这个联合治疗方案也写进了2019年的第一版NCCN指南的一线优选推荐。

　　而在二线及后线治疗，纳武单抗于2018年获批单药二线治疗既往接受含铂方案化疗后进展的小细胞肺癌患者，该试验基于I/II期的Checkmate-032临床试验。一共纳入了213例一线或多线含铂双药化疗失败后晚期SCLC患者，在109例小细胞肺癌患者接受纳武单抗单药治疗后，有13名患者疾病得到缓解，缓解率ORR为12%。其中，12人部分缓解，1人完全缓解，疗效持续的中位时间DoR为17.9个月。基于此试验，纳武单抗单药治疗方案和纳武单抗联合伊匹单抗方案也写进了NCCN治疗方案。

　　另外，FDA已开始审查帕博丽珠单抗(Keytruda派姆单抗)用于治疗≥2线的晚期小细胞肺癌患者。此次审查基于II期KEYNOTE-158试验和Ib期KEYNOTE-028试验，在这两个研究中，派姆单抗在广泛期晚期小细胞肺癌患者中的疾病控制率（ORR）分别为18.7%和33.3%，FDA将在2019年6月17日之前给出结果，而帕博丽珠单抗单药治疗方案也写进了NCCN二线治疗方案。

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　　总结

　　总的来看，虽然JTO报道的这个联合治疗方案有效率不高，样本量也不多，但对于缺少治疗方案的铂耐药/难治性小细胞肺癌，除了免疫治疗外，这也是一种潜在的选择，并且不良反应都是可控的，我们也期待尼拉帕尼维持治疗的试验数据，希望能为广大小细胞肺癌提供更多治疗选择。

　　参考文献：

　　https://www.jto.org/article/S1556-0864(19)30361-2/fulltext

　　2.https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-019-0736-3

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