奥希替尼（Osimertinib）自上世以来，成为了许多晚期肺癌EGFR敏感突变患者的救命稻草，因为它不仅解决了一代靶向药耐药的难题，成功改善耐药患者的预后，延长了患者生存期，在一线应用的疗效也秒杀其他靶向药，但不可避免会出现耐药的问题。针对于奥希替尼耐药患者，各种靶向联合治疗、化疗方案都有提出，但是在真实世界的治疗现状是怎样的呢？今天给大家分享一篇发表在TargetedOncology上的研究，报告了中国肺癌患者奥希替尼耐药后的治疗现状。

　　该研究主要对2017年3月1日至2018年7月1日间在北京协和医科大学国家癌症中心/肿瘤医院接受奥希替尼治疗的晚期肺癌患者进行回顾性分析，主要纳入标准包括：确诊为晚期非小细胞肺癌（IIIB和IV期）；既往接受奥希替尼作为二线或后线治疗发生疾病进展；基因检测T790M突变阳性。

　　研究流程图

　　1.入组患者基线特征

　　最终筛选出65例符合要求的患者，其中男性患者27例(41.5%)，16例（24.6%)患者有吸烟史；中位年龄为59岁(39至86岁)，62例(95.4%)患者PS评分为0或1；64例(98.5%)为肺腺癌；39例患者(60.0%)接受奥希替尼作为二线治疗，26例患者(40.0%)作为≥3线治疗；30例(46.2%)患者基线水平检测到CNS转移。

　　在接受奥希替尼治疗之前，63例患者（96.9%）接受了EGFR-TKIs治疗，另外2例患者接受了化疗，中位EGFR-TKIs治疗持续时间（TD）为14.4个月（95%置信区间[CI]11.5–17.3），31例患者胸内病灶发生疾病进展(49.2%)。中位奥希替尼治疗随访时间为13.2个月，而研究人群奥希替尼治疗的中位PFS为6.5个月(95%CI5.1-7.9)。

　　患者部分基线特征

　　2.奥希替尼治疗后疾病进展特点

　　65例入组患者中，15例发生局部进展(23.1%)、29例缓慢进展(44.6%)，21例发生快速进展(32.3%)。对于进快速进展的患者，中位OS（总生存时间）和pOS（进展后生存时间）明显低于局部进展或逐渐进展的患者（中位OS，8.3个月[95%CI6.2-10.4]：25.0个月[95%CI21.2-28.8]，p<0.001；中位pOS，1.7个月[95%CI0.7-2.7]：18.1个月[95%CI未达到{NR}]，p<0.001）。

　　而疾病进展的部位，大多数患者仅发生胸内病灶进展(40/65，61.5%)，仅有10例(15.4%)出现颅内病灶进展。

　　3.奥希替尼耐药后治疗方案选择

　　65例患者在奥希替尼治疗发生疾病进展后，39例(60.0%)继续服用奥希替尼，这些人群的中位TD为4.1个月（95%CI2.5–5.7），包括28例单用奥希替尼(80或160mg，每日一次)、7例接受奥希替尼联合一种抗血管生成药物治疗、3例接受奥希替尼联合化疗、1例接受奥希替尼联合一种一代EGFR-TKI治疗，局部治疗(包括放射治疗、鞘内注射和射频消融)不考虑在内。

　　4例患者在接受奥希替尼180mg单药治疗后均发生颅内疾病进展，26例(40.0%)患者在奥希替尼停药后，17例转为化疗，化疗方案主要为含铂双药(13/20，65.0%)，其他化疗方案包括培美曲塞单药和白蛋白紫杉醇±贝伐单抗。

　　局部进展或缓慢进展组中的大多数患者均在奥希替尼进展后（29/44，65.9%）继续使用奥希替尼，比率高于快速进展组（10/21，47.6%）。

　　4.奥希替尼耐药后不同治疗方案的有效性分析

　　（1）研究发现，患者在奥希替尼治疗发生疾病进展后，接受化疗的人群比未接受化疗的人群OS和pOS更长(中位OS，25.0个月[95%CI18.1-31.9]：11.8个月[95%CI3.4-20.2]，p=0.106、中位pOS，18.1个月[95%CI4.4-31.8]，6.9个月[95%CI0.0-14.6]，p=0.054)；PFS和基线PS评分无显著差异；

　　在快速进展的队列中，接受化疗的患者OS和pOS也明显长于非化疗方案（中位OS，12.9个月[95%CINR]：7.5个月[95%CI6.0–9.0],p=0.006；中位pOS，8.1个月[95%CINR]：1.1个月（95%CI0.7-1.5]，p<0.001）。

　　不同人群的OS对比：化疗与非化疗人群、接受奥希替尼治疗与未接受奥希替尼治疗人群

　　（2）另一方面，患者在奥希替尼治疗发生疾病进展后，继续接受奥希替尼治疗的人群与奥希替尼停药人群的OS和pOS差异无统计学意义（中位OS，18.9个月[95%CI8.5-29.3]：15.1个月[95%CI4.1-26.1]，p=0.802；中位pOS，13.5个月[95%CI2.7-24.3]：8.1个月[95%CI5.6-10.6]，p=0.832)）；但基线PS前者更好，PFS两组间无差异。

　　不同人群的pOS对比：化疗与非化疗人群、接受奥希替尼治疗与未接受奥希替尼治疗人群

　　在奥希替尼耐药后，对45例患者进行了进展后治疗的疗效分析，ORR在化疗组高于未化疗组(25.0%：3.4%，p=0.088)，但差异无显着性(P>0.05)，DCR差异不大(75.0%：75.9%，P=1.000)；

　　继续接受奥希替尼治疗组与停用奥希替尼组相比，ORR和DCR无明显改善(ORR，6.9%：18.8%，p=0.474；DCR，75.9%：75.0%，p=1.000）。

　　5.奥希替尼耐药前后基因检测结果分析

　　一共有30例患者可用于评估奥希替尼治疗耐药前后的基因分析，该结果基于NGS检测结果。其中17例患者观察到T790M丢失（56.7%），13例患者在耐药时依然检测到T790M突变(43.3%)。

　　而在疾病进展后继续接受奥希替尼治疗的人群中，有T790M突变的患者与T790M丢失的人群相比，有更长的TD进展时间(中位数6.0个月：3.3个月，p=0.811)

　　7.总结

　　研究显示，在奥西替尼耐药后，化疗与否是影响生存期的关键因素，鼓励患者接受化疗。一旦NSCLC患者在接受奥希替尼治疗后发生耐药，建议重新活检评估，以指导后续的治疗方案。如果耐药机制未知，或没有新的药物可用，化疗是一种可行的选择，可延长一定的生存时间。而在局部进展或缓慢进展、T790M阳性的人群中，继续使用奥希替尼也是可行的，还需要近一步的研究证实奥希替尼与化疗联用是否能使患者获益更多。

　　参考文献：

　　ClinicalModalityofResistanceandSubsequentManagementofPatientswithAdvancedNonsmallCellLungCancerFailingTreatmentwithOsimertinib

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