火热7月，亚盛医药的研发管线迎来两项里程碑。7月15日，Bcl-2选择性抑制剂APG-2575在中国正式启动治疗血液恶性肿瘤的I期临床试验，并完成首例患者给药。7月22日，用于TKI耐药患者的慢性髓性白血病(CML)新药HQP1351获得FDA临床许可，可直接进入美国Ib期研究。借此，我们对亚盛医药的肿瘤新药管线做一深度解读。

　　亚盛医药2009年成立，也算是中国创新药研发圈子的老江湖了。谈及中国的创新药，无论是研发，还是投资，真正在中国火起来也不过是近几年的光景。事实上，直到2015年CFDA大刀阔斧开展药审改革之前，在国内做创新药始终是一件极其艰难的事，一个新药临床试验申请(IND)都得审上一两年，投资人对此兴趣寥寥。仅以此论，类似亚盛这种从早年熬到今天且仍然活跃的新药研发公司，无疑都是值得尊敬的。

　　不过，相比其他同辈的明星药企，亚盛的画风有些特立独行。圈内外知道亚盛的不在少数，却未必尽然了解其产品线布局特色。这或许是因为，亚盛既不像信达、君实等生物药公司，起步就在追逐那些市场诱人的单抗大分子，也不像某些药化背景浓厚的公司，但凡有好的临床数据出现，就能立刻改出几个me-too、me-better(也可能是me worse)跟着小鲜肉靶点刷头条。

　　来源：亚盛医药招股书

　　亚盛核心Pipeline的布局，主要就是聚焦在细胞凋亡方向的抗肿瘤药物研发。肿瘤细胞逃避凋亡的相关机制，目前研究比较清晰(至少相对IO清晰更多)。其中几个方向，包括Bcl-2 家族蛋白、IAP、MDM2，是该机制新药研发的主要三大方向。

　　仅就细胞凋亡机制而言，亚盛应该算是极其少有的在Bcl-2家族蛋白、IAP、MDM2三大方向均有新药在研并进入临床试验的生物医药公司，由此可以推断亚盛对该领域的理解应该十分深刻。事实上，这种围绕某种特色生物学机制来系统布局Pipeline的模式，更加接近美国生物技术公司的画风。

　　此外，亚盛目前有6个新药都是在中美等多地同步开展临床试验，这个规模在行业内位居前3。

　　基于细胞凋亡机制的新药研发

　　Apoptosis，译作细胞凋亡，是引起细胞 “自杀”的一种特殊生理功能，对人体正常发育和清除损伤细胞起着至关重要的作用。细胞凋亡早在70年代就开始受到关注，通过近几十年大量科学家的不懈努力(尤其包括王晓东、袁钧瑛等华人科学家的贡献)，对其具体过程和相关信号通路已经十分清晰。

　　肿瘤细胞具有无序恶性增殖的典型特征，因此细胞凋亡在研究伊始就被联想可以用于抗肿瘤生长，后续的相关发现也陆续证明这一点。这也使得能够靶向细胞凋亡、诱导肿瘤细胞自发死亡的药物成为抗肿瘤新药开发的重要方向之一。2016年被FDA批准用于治疗17p染色体缺失的慢性淋巴细胞白血病(CLL)的Venetoclax(ABT-199)，是first-in-class的Bcl-2靶向药物，能通过特异性地抑制Bcl-2蛋白，激活内源性线粒体凋亡通路，从而使肿瘤细胞快速凋亡，被认为是细胞凋亡抗肿瘤新药研发领域在近年取得的重大突破。

　　另外，细胞凋亡其实也和其他诸多生理过程密切相关，最吸引眼球的自然莫过于是衰老。所以可以看到，亚盛Bcl-2相关产品的布局也有涉及抗衰老。

　　多说两句，追柯南的粉丝，如果是生物狗，应该不会对凋亡机制药物感到陌生。因为小哀在黑衣组织研发的APTX4869，设定的也是细胞凋亡相关机制的药物(名字听着就像)，据说是希望使Boss复活并重回年轻，而且也使柯南、小哀、领妹成功变成小学生(别瞎联想，黑衣组织boss最近公布了)。

　　——Bcl-2家族蛋白pipeline

　　Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡机制新药研发最多的领域。第一代Bcl-2小分子抑制剂生物利用度不佳。后续二代的ABT-263对Bcl-2和Bcl-XL有高亲和力，对Bcl-W和MCL1亲和力不高。临床数据显示ABT-263作为单药或与其他化疗联合用药，对小细胞肺癌和B细胞肿瘤(包括复发的CLL)有一定的疗效，但也存在血小板减少等不良反应。后来开发的ABT-199相比ABT-263，其产生的血小板减少等不良反应得到很大程度的改善，终于在2016年赢得FDA批准上市。

　　亚盛此前披露的招股说明书显示，其在Bcl-2家族蛋白有3个产品，包括APG-1252(Bcl-2/Bcl-XL)、APG-2575(Bcl-2选择性抑制剂)，以及AT-101(Bcl-2/Bcl-XL/Mcl-1)。

　　APG-1252同时靶向 Bcl-2 及 Bcl-xL 蛋白修复细胞凋亡。在临床前肿瘤模型中，APG-1252对包括小细胞肺癌(SCLC) 、淋巴瘤、结肠癌 (CRC) 及转移性乳腺癌 (MBC)均表现出活性。相比ABT-263等其他靶向Bcl-2/Bcl-xL的小分子，APG-1252 经过设计可减少血小板毒性，具有良好 PK/PD 效果，安全治疗时间窗可能更宽。

　　APG-1252在中国、美国和澳大利亚正在进行三项针对实体瘤患者的I期临床研究。其中在中国研究入组的是难治的SCLC患者，看起来亚盛对这个适应症兴趣比较大。SCLC是全球大癌种肺癌的一个分支(占全部肺癌患者的15%左右)，过去30年来，除了近一年批准的PD-1抗体外，基本没有有效产品获批，极度缺药。根据吴一龙作为研究负责人在2018年11月亚洲肺癌大会(ACLC2018)上的报告，APG-1252目前最高剂量爬到240 mg依然耐受良好，而且在对部分受试者已经显示有PR或SD的效果。

　　APG-2575是Bcl-2选择性抑制剂，对标ABT-199，主要定位CLL及AML等血液肿瘤。亚盛2018年1月拿到FDA对这个产品IND的许可，8月在美国和澳大利亚同步启动I期研究。中国的IND也于2018年10月拿到许可，并已正式启动I期研究，完成首例患者入组。

　　——靶向阻断MDM2-p53：APG-115

　　p53是大名鼎鼎的抑癌基因。超过50%的癌症患者存在p53基因缺陷的情况，基于恢复缺陷p53正常功能的新药开发策略包括基因治疗、靶向MDM2-p53蛋白的小分子药物(甚至DNA序列)等。MDM2蛋白在正常细胞中结合p53，平衡其功能，相应的MDM2-p53失衡则会导致细胞癌变，因此也契合“恢复MDM2-p53功能”的新药研发策略。目前尚无针对该靶点的药物上市，除了罗氏的项目处于III期之外，其余多数在研项目都处于I期甚至更早的阶段。

　　亚盛APG-115诱导肿瘤细胞凋亡的机制是阻断MDM2-p53的结合。APG-115对MDM2的亲和力很高，主要是结合在MDM2 与p53 相结合的疏水结合口袋上，阻断两个蛋白的相互作用，恢复抑癌基因p53的活性。临床前数据显示这个分子在恢复P53基因的功能方面有很好的数据。

　　APG-115在2018年9月拿到了FDA的IND许可，正在美国开展联合PD-1单抗治疗转移性黑色素瘤或其他实体瘤的Ib/II期临床。亚盛后续还提交了APG-115作为单药或联合化疗治疗唾液腺癌(SGC)的申请。根据亚盛上个月在ASCO披露的最新进展，APG-115在中国用于晚期软组织肉瘤治疗的I期研究显示， APG-115对MDM2扩增和TP53-WT脂肪肉瘤具有良好的抗肿瘤活性，其在临床阶段已经观察到PR(部分应答)病例，安全性和PD效果与其他MDM2抑制剂一致。给药方案的优化正在进行中。

　　——靶向IAP二聚体：APG-1387

　　凋亡抑制蛋白家族(Inhibitor of apoptosisproteins ，IAPs)是基于细胞凋亡治疗肿瘤的另一类机制。IAP被发现在肺癌、乳腺癌、胃肠道癌症等多种癌症中异常高表达。

　　和其他诸多在研IAP抑制剂靶向的是IAP 蛋白单体的设计不同，APG-1387在结构设计上是考虑靶向IAP二聚体。这个分子还是中国首个进入临床的IAP抑制剂，在中国和澳大利亚都完成了I期研究，临床显示耐受性良好，在美国正在进行联合PD-1单抗的临床研究。

　　值得一提的是，APG-1387还在拓展HBV的适应症，已经在开始I期研究。不少IO类药物其实也在探索HBV适应症方面的应用，但目前真正进入临床的并不多。

　　第三代Bcr-Abl抑制剂，专门针对伊马替尼耐药

　　除细胞凋亡通路外，和诸多创新药研发公司一样，亚盛的产品管线中也有激酶抑制剂(TKI)。目前来看，进度最快的是靶向Bcr-Abl的HQP1351。

　　Bcr-Abl这个经典靶点就不用再多废话了，正式针对这个靶点的首个上市药物伊马替尼拉开了肿瘤TKI靶向治疗的序幕。不知道的可以去自觉面壁，读读诺华前CEO Daniel Vasella的这本书。

　　伊马替尼靶向Bcr-Abl对CML患者的治疗十分有效，但是耐药突变是非常大的问题，当然也成了生物医药公司开发新一代药物的契机。目前已发现的突变类型，在临床中常见耐药突变有T315I、M244V、G250E、Y253H、E255K、F317L、M351T、F359V及H396R等。

　　T315I占所有耐药突变类型的4%~19%。T315I突变导致结合位点“守门员(gatekeeper)”的形成，从而阻止伊马替尼与Bcr-Abl的结合，这是目前已知的唯一一种对伊马替尼(一代TKI)、达沙替尼(二代TKI)、尼洛替尼(二代TKI)都无反应的突变。目前全球各公司都有针对Bcr-Abl 靶向TKI耐药不同突变的若干药物在研。

　　公开信息显示，HQP1351作为为口服第三代Bcr-Abl TKI，靶向多种突变，包括具有T315I突变的类型，初步的临床数据显示，该产品可以有效克服一代、二代Bcr-Abl TKI耐药，尤其是对T315I突变的CML耐药患者有显著疗效。

　　亚盛医药去年年底在美国血液学会年会(ASH2018)上公布了HQP1351计划用于治疗对TKI耐药的慢性髓性白血病(CML)患者的I期临床数据，入组标准包括T315I突变或未突变的CML患者。北京大学人民医院江倩教授在“Chronic Myeloid Leukemia: Therapy: TFR Failure, Resistance, and NewDrug Development”的专题环节进行了相关口头报告，主要结论包括：

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　　HQP1351治疗对TKI耐药的CML患者的Ⅰ期临床试验在中国开展，共入组11个剂量组(1mg递增到60mg)

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　　截止到2018年10月底，该项研究共入组100例CML患者(86例CP患者, 14例AP患者)

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　　HQP1351在除60mg剂量组外的所有剂量组均耐受良好。没有患者因为治疗相关的不良事件(TRAEs)而退出研究。60mg剂量组的3例患者中2例出现剂量限制毒性，50mg被认为是最大耐受剂量

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　　在可评估病例中，CP病人完全血液学缓解(CHR)率为96%，AP病人CHR率为85%。

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　　在66例可评估CP病例中，主要细胞遗传学缓解(MCyR)率为67%。特别是在带有T315I突变的CP病例中，MCyR率高达78%。

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　　HQP1351的关键注册II期研究目前也已经启动，这意味着完成II期试验后即可提交新药上市申请(NDA)。这个产品另外在研的适应证是当前疗法不应答的耐药胃肠道间质瘤(GIST)。

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