为克服前代ALK/ROS1-TKI的耐药性和血脑屏障，第三代ALK/ROS1-TKI劳拉替尼（Lorlatinib）应运而生，如今成为ALK/ROS1患者的“高效”、“保底”的王牌靶向药。那么劳拉替尼在ALK/ROS1肺癌的具体疗效如何？一代/二代ALK抑制剂耐药后，哪些患者更适合劳拉替尼？最新NCCN指南如何推荐劳拉替尼？劳拉替尼如何免费申领？小编一一解答患者最关心的实际问题。

　　ALK：劳拉替尼一线高效，后线保底，强力控脑

　　11月2号，辉瑞宣布：FDA批准劳拉替尼用于治疗ALK+肺癌患者，具体包括接受克唑替尼或者至少一种其它ALK抑制剂治疗后疾病继续恶化，或者接受阿来替尼或塞瑞替尼作为第一种ALK抑制剂疗法后疾病继续恶化。

　　这次批准是基于一项非随机、多剂量的和活性评估的多队列、多中心1/2期研究（B7461001），旨在评估lorlatinib用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的治疗，这些患者曾接受一种或多种ALK-TKI的治疗。

　　总共215位ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者入组，总缓解率（ORR）为48%（95%CI：42%，55%）；重要的是，57%的患者曾接受过一种以上ALK-TKI治疗。试验中，69%的患者有脑转移史，颅内缓解率为60%（95%CI：49%，70%）。由此可见劳拉替尼的后线保底能力和强劲的颅脑控制力！

　　另外一项劳拉替尼的Ⅰ/Ⅱ期数据同样能够佐证，并证实劳拉替尼在一线治疗的高疗效。Ⅰ期纳入了54例ALK或者ROS1阳性的NSCLC患者，多数患者都是经反复治疗或有CNS转移的ALK+/ROS1+NSCLC，劳拉替尼的ORR为42%，中位PFS为9.2个月。

　　试验进展到Ⅱ期临床，共纳入了275例ALK+或ROS1+晚期NSCLC患者，有初治，有经治的患者。

　　（1）对于初治的ALK阳性的非小细胞肺癌患者，客观缓解率为90%，颅内总缓解率为75%

　　（2）Lorlatinib二线或三线治疗59位使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者，客观缓解率为69%，颅内总缓解率为68%。

　　（3）对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，lorlatinib作为三线甚至五线药物使用，客观缓解率为39%，颅内总缓解率为48%。

　　总之，劳拉替尼一线治疗的疗效惊人，也能够作为ALK耐药最终保底的保障，在各线治疗中都表现出强劲的颅内控制力。

　　一代/二代ALK抑制剂耐药后，筛选劳拉替尼高疗效人群

　　FDA批准劳拉替尼后线治疗ALK+肺癌患者，一代/二代ALK抑制剂耐药后，劳拉替尼对哪些患者的疗效更好？研究人员分析了一项劳拉替尼的II期临床研究中患者的ALK突变数据，并评估ALK突变对劳拉替尼疗效的影响。

　　一代、二代ALK抑制剂耐药突变不全相同

　　首先，克唑替尼耐药的ALK突变谱和二代耐药的ALK突变谱不完全一样。

　　克唑替尼耐药后最普遍的ALK突变是G1269A，二代ALK靶向药耐药后最普遍的ALK突变是G1202R/del，二代ALK靶向药耐药后存在的ALK突变相比克唑替尼耐药更多，更杂。

　　那么耐药后存在ALK突变对劳拉替尼的疗效有影响吗？

　　二代ALK抑制剂耐药后，劳拉替尼对ALK突变患者的疗效更好

　　克唑替尼耐药后，不管有没有存在ALK突变，劳拉替尼的疗效都一样好，ORR均在70%以上。这可能是因为克唑替尼耐药后没有ALK突变的那部分肿瘤细胞依然主要依赖于ALK基因。

　　二代ALK靶向药耐药后，ALK突变阳性的患者接受劳拉替尼治疗的客观缓解率、中位PFS显著高于突变阴性的患者（ORR：62%、69%VS32%、27%）（PFS：7.3月、11月VS5.5月、5.4月）。

　　研究人员还分析了劳拉替尼治疗二代ALK靶向药各种耐药ALK突变的疗效，其中最普遍的G1202R/del突变客观缓解率为57%，中位无进展生存期8.2个月。

　　总结

　　1.既往治疗方案影响ALK突变谱和突变频率。

　　2.对于只接受过克唑替尼治疗的患者，不论ALK+/-，劳拉替尼都高度有效。

　　3.对于接受过一种/多种二代ALKTKI治疗的患者，组织学（非血液）检测到ALK突变可能是患者从劳拉替尼治疗中持续获益的标志。

　　4.一种或多种ALKTKI耐药后，ALK突变的数量和类型可能影响劳拉替尼的疗效。

　　NCCN推荐劳拉替尼对ALK+肺癌的用法

　　NCCN推荐劳拉替尼用于ALK阳性、经克唑替尼或色瑞替尼或阿来替尼或布加替尼治疗进展后，再经序贯治疗后进展的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

　　福利

　　目前，劳拉替尼还没有在中国正式上市。患者可以通过香港或者美国购买，但价格昂贵。对于ALK+肺腺癌患者，本平台提供两项免费用药途径。

　　福利1.本平台对接位于香港的布加替尼VS阿来替尼国际临床试验，香港附件或来往香港方便的患者可以积极报名

　　福利2.在大陆地区，平台还对接了一项ALK抑制剂试验，招募一代/二代ALK-TKI耐药的患者

　　ROS1：劳拉替尼一线高效，后线保底，强力控脑

　　2017年LancetOncol杂志，公布了一项劳拉替尼治疗ALK/ROS1+NSCLC的Ⅰ期试验结果，证实了劳拉替尼对ROS1的后线“保底”能力。

　　这项试验招募了54例ALK+/ROS1+的NSCLC患者，41例患者ALK+，12例患者ROS1+。其中20例患者接受过一线ALK/ROS1TKI，28例患者接受过至少二线TKI治疗。总体ROS1+患者中，6例（50%）患者部分缓解，2例（17%）患者病情稳定，有效率为50%。5例患者脑转移，颅内有效率达60%。

　　2017ESMO报道了劳拉替尼治疗ROS1阳性NSCLC的Ⅱ期临床研究，证实劳拉替尼高效的颅内缓解率。

　　该研究纳入了47例ROS1阳性NSCLC患者，接受Lorlatinib治疗，100mg每天一次，其中25例患者合并脑转移，34例患者既往接受过克唑替尼治疗。

　　结果显示，Lorlatinib治疗ROS1融合的患者总有效率ORR为36%，颅内有效率为56%。一年无进展生存率48%。其中有效缓解的17例患者中有71%无进展生存期大于6个月。

　　2018WCLC大会进一步报道了劳拉替尼治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床的亚组分析。，不仅证实劳拉替尼的“保底”和颅脑控制力，还有在一线治疗的高疗效。

　　试验包括13例没有接受过克唑替尼治疗的患者和34例接受过克唑替尼治疗的患者。劳拉替尼治疗未接受克唑替尼治疗的患者的ORR达到61.5%，1例患者CR，7例患者PR，中位PFS为21个月。在此队列研究劳拉替尼对脑转移的控制情况，发现颅内有效率为66.7%，效果还是不错的。

　　在后线的保障上，劳拉替尼对经克唑替尼治疗的ROS1+患者的ORR为26.5%，中位PFS为8.5个月。令人惊讶的是，在经克唑替尼治疗的脑转移ROS1+患者中，颅内有效率达到52.6%。

　　总之，劳拉替尼在一线还是后线，都是ROS1+肺癌的王牌好药，对各线的脑转移均有强大的控制能力。

　　NCCN推荐劳拉替尼对ROS1+肺癌的用法

　　NCCN推荐劳拉替尼用于ROS1阳性、一线治疗后进展的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的序贯治疗。

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