就在昨夜，阿斯利康官网公布奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291）一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的FLAURA研究结果，相比一代靶向药吉非替尼/厄洛替尼，奥希替尼成功取得了统计学意义的生存获益！时隔30年，NSCLC终于迎来了能延长生存时间的靶向药！

　　EGFR治疗之路艰辛

　　1代2代药未能明显延长存活时间，3代药终于破冰！

　　中国肺癌患者的EGFR突变率极高。自数十年前化疗问世为肺癌患者带来生存获益以来，历经多个年代的努力，在EGFR突变患者中都未能取得生存获益突破。虽然早2005年首个EGFR靶向药吉非替尼在中国上市，紧接着其他多个1代2代TKI争先获批，但是TKI在延长PFS（无进展生存期）之时，相比化疗并不能显著延长最关键的指标OS（总生存期），这也是硬伤。

　　所幸，数年前3代TKI奥希替尼强力出击，先从1/2代耐药后T790M突变的后线治疗“起家”（奥希替尼vs化疗的PFS：10.1vs4.4个月），再以顽强的实力进击EGFR一线治疗，于2017年ESMO公布了奥希替尼一线治疗PFS明显优于1代TKI的FLAURA研究结果（18.9vs10.2个月），轰动全球！当然，众人更期待的是OS能否同样获益。纵观1/2代TKI，OS的数据都是致命伤，达克替尼ARCHER1050研究首先排除了脑转移患者，即便如此亚洲亚组也没有做出OS阳性结果；其次因为达克替尼ARCHER1050研究ORR没有差异，所以FDA认为它的OS分析不是正式分析，因此也没有认可达克替尼有OS显著性差异。EGFR突变本已无望，奥希替尼争了口气，在今年ASCO会上先是公布了OS预测值，以41.4vs30.6个月领跑，今日再次公布了FLAURA正式达到OS阳性结果，打破TKI不能延长OS的魔咒。奥希替尼成为迄今为止首个经FDA认定的与第一代EGFR-TKI相比OS为阳性的EGFR-TKI药物。

　　下表展示了各代TKI一线治疗的PFS和OS数据对比。

　　相比达克替尼的ARCHER1050研究，奥希替尼与1代TKI头对头对比的FLAURA研究设计更为严谨，证据级别更高。FLAURA研究除了纳入脑转移患者外，还采用了双盲的“更公平”设计方案，最终得出的OS获益也更明显（中期数据HR值=0.63），期待FLAURA研究在ESMO大会上的OS报道，见证历史性的一刻！

　　EGFR用药思路革新！

　　“1代序贯3代”不如直接用3代

　　FLAURA研究OS取得阳性结果也很好的回答了EGFR用药排兵布阵的问题。该研究在设计上也考虑到“1代+3代”或者直接用3代，何者更好的现实问题。研究分为奥希替尼组和1代TKI组，其中1代TKI组在进展后如果T790M为阳性，是允许交叉使用奥希替尼治疗，正是“1+3”序贯模式。OS结果显示，就算允许1代序贯3代，奥希替尼一线用还能展现出明显生存获益，“1+3”确实不如直接用3。

　　另外，如果将3代TKI放在一线用，耐药后肿瘤并不会出现T790M突变，反而有一定比例出现C797S单突变，这种情况可以单用1代TKI得到很好的解决，这已经是个不争的事实，这种情况已经有案例报道。一52岁越南女性患者，无吸烟史，确诊为晚期肺腺癌，EGFR19del阳性，一线治疗直接使用奥希替尼，迅速出现临床症状的改善，达到了部分缓解（PR），颅内病灶几乎完全消失耐药后出现C797S单突变，患者换用1代TKI厄洛替尼，采用脉冲式”疗法（剂量为1500mg/周），症状迅速改善，并且达到PR。

　　左图为奥希替尼耐药后CT下的脑部和胸部病灶，右图为使用厄洛替尼后成功减小病灶。

　　看到这里，相信很多机智的病友都已经发现，肿瘤耐药的机制是根据所使用治疗的药物而定，我们在选择治疗药物时就已经掌控了未来肿瘤耐药的发展方向，到底我们是要走“T790M路线”还是“C797S单突变路线”，我们自己来选。本次的OS阳性结果公布再次逆转了我们用药思路，先用3代，不要一厢情愿走“1+3”路线，效果其实更好。

　　好药全方位成绩出彩

　　能入脑、能治20ins、能针对罕见突变、安全性好

　　除了大家所知的治疗初治及T790M的结果亮眼，奥希替尼还是个全能战士，在各方面都有不熟的表现。

　　1.强大的入脑能力

　　在III期FLAURA试验中，对于CNS转移的患者，奥希替尼组的中位PFS明显优于1代靶向药，为15.2mvs9.6m，奥希替尼展现强大颅内治疗作用，这点是1代/2代TKI所不能取代的“特技”。

　　2.对脑转移有预防作用，降低新发病灶风险

　　FLAURA研究基线对比，两组脑转移患者比例无统计学差异（19%vs23%）。治疗过程中，所有556例患者出现脑转移进展（包括新发及已知脑转移）的发生率分别为奥希替尼组6%（17例）及1代靶药组15%（42例），奥希替尼组出现脑进展的患者明显更少，说明奥希替尼对于脑转移的防治有更好的效果。另外，治疗过程中两组分别新出现3%（奥希替尼组）及7%（1代靶药组）的脑转移患者，同样印证奥希替尼预防新发脑转的作用。

　　3.治疗20ins有奇效

　　奥希替尼对于难治性的EGFR20ins（插入突变）也有很好的疗效。近期报道的张力教授中国研究中有6例EGFR20-ins的NSCLC患者接受奥希替尼治疗，都是晚期肺腺癌患者。两例患者接受奥希替尼一线治疗，其他都是≥2线治疗，且其中两例患者在奥希替尼治疗前接受过其他EGFRTKI治疗。四例（67.7％）患者获得部分缓解（PR），两例患者（33.3％）获得稳定疾病（SD），疾病控制率100%。中位PFS为6.2个月，在数值上高于1代TKIs和二代EKI阿法替尼。

　　4.对罕见突变也有疗效

　　对于EGFR罕见突变，一代TKI的疗效并不是很好。在2018ASCO中，一项名为KCSG-LU15-09研究展示了奥希替尼对于不常见EGFR突变肺癌的治疗疗效（摘要号为9050）。结果显示，总ORR为50.0%，DCR为88.9%。7例（77.8%）L861Q突变的患者获得了PR。10例（52.6%）G719A/C/D/S/X突变患者获得PR，3例（37.5%）S768I突变患者获得了PR。中位PFS为9.5个月。奥希替尼对具有EGFR不常见突变的患者可产生非常高的及持久的有效率，因此对于罕见突变，除了二代TKI也可以选择奥希替尼进行治疗。

　　5.不良反应更少，保证临床用药安全性

　　在FLAURA研究中，相比一代TKI，奥希替尼组发生≥3级不良反应（AEs）的比例更少，分别为45%vs34%。奥希替尼的严重AEs发生率也更低，相比一代TKI为2%vs4%。此外，奥希替尼组因AEs而永久停药的发生率也更低，为13%，而一代TKI停药发生率为18%。

　　总结

　　FLAURA的OS结果公布是奥希替尼一线用的铁证，好药早用更是全球指南的共识！

　　正是因为一线治疗的金指标OS展现了明显获益，EGFR用药思路要转换，把最好的药先用。

　　也是基于奥希替尼强悍的实力，今年的全球四大肺癌指南（美国、欧洲、泛亚及日本）同声推荐奥希替尼作为EGFR突变一线治疗的金标准，创下史无前例的壮举！

　　参考文献：

　　https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/tagrisso-significantly-improves-overall-survival-in-the-phase-iii-flaura-trial-for-1st-line-egfr-mutated-non-small-cell-lung-cancer-09082019.html

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